Der Neuromodulator Melatonin synchronisiert zirkadiane Rhythmen und damit verbundene physiologische Funktionen durch Einwirkung auf zwei G-Protein-gekoppelte Rezeptoren: MT1 und MT2.
Die tagesperiodische Freisetzung hoher nächtlicher Melatoninmengen durch die Zirbeldrüse aktiviert die Melatoninrezeptoren im Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus und synchronisiert Physiologie und Verhalten mit dem Hell-Dunkel-Zyklus (1-4). Die beiden Rezeptoren sind bewährte Zielstrukturen für Wirkstoffe, die den Tag-Nacht-Rhythmus bei Schlafstörungen (5, 6) und Depressionen (7, 1-4, 8, 9) wieder normalisieren sollen. Ungeachtet ihrer Bedeutung wurde, sofern überhaupt, in vivo nur selten über aktive MT1-selektive Liganden berichtet (2, 8, 10-12), was sowohl das Verständnis der zirkadianen Biologie als auch die Entwicklung gezielter Therapeutika behindert.
Hier haben wir über 150 Millionen virtuelle Moleküle an eine MT1-Kristallstruktur gekoppelt, wobei vor allem der strukturellen Passung und der chemischen Neuheit Priorität eingeräumt wurden. Es wurden 38 ranghohe Moleküle synthetisiert und getestet, was Liganden im Bereich von 470 pM bis 6 μM offenbarte. Die strukturbasierte Optimierung führte zu zwei selektiven inversen MT1-Agonisten, die topologisch nicht mit den zuvor erforschten Chemotypen verwandt sind und in Mausmodellen des zirkadianen Verhaltens getestet wurden. Unerwarteter weise rückten die MT1-selektiven inversen Agonisten die Phase der zirkadianen Uhr der Maus um 1,3-1,5 Stunden vor, wenn diese in der subjektiven Dämmerung verabreicht wurden – ein agonistenähnlicher Effekt, der bei MT1-, nicht aber bei MT2-Knockout-Mäusen eliminiert war. Die vorliegende Studie zeigt Möglichkeiten für die Modulierung der Melatoninrezeptorbiologie über MT1-selektive Liganden und für die Entdeckung neuer, in vivo aktiver Chemotypen durch strukturbasierte Screenings verschiedener, extrem großer Bibliotheken auf.