Die einzigartige Fähigkeit, sich an unwirtliche, belastende Tumormikroumgebungen (TME) anzupassen und dort zu gedeihen, macht Krebszellen auch resistent gegen herkömmliche chemotherapeutische Behandlungen und/oder neue Arzneimittel.
Krebszellen weisen weitreichende metabolische Veränderungen auf, die Hypoxie, beschleunigte Glykolyse, oxidativen Stress und erhöhtes extrazelluläres ATP beinhalten, die möglicherweise alte, konservierte adaptive Prionenreaktionsstrategien aktivieren, die die Multidrug-Resistenz (MDR) verschlimmern, indem sie den zellulären Stress ausnutzen, um das Metastasierungspotenzial und die Stammfunktion des Krebses zu erhöhen, die Proliferation und Differenzierung auszugleichen und die Apoptoseresistenz zu verstärken. Die Regulierung von Prionen bei der MDR wird durch wichtige, mutmaßliche physiologische Funktionen der Ligandenbindung und der Signaltransduktion weiter erschwert. Melatonin ist in der Lage, sowohl die physiologischen Funktionen zu verbessern als auch die onkogenen Eigenschaften von Prionproteinen zu hemmen. Durch die Regulierung der Phasentrennung der N-terminalen Prion-Domäne, die auf Lipid Rafts abzielt und mit diesen interagiert, kann Melatonin Konformationsänderungen verhindern, die zur Aggregation und/oder Umwandlung in pathologische, infektiöse Isoformen führen können. Als Krebstherapeutikum könnte Melatonin den oxidativen Stress im TME und die Hypoxie modulieren, pH-Gradientenveränderungen umkehren, die Lipidperoxidation reduzieren und die Lipid-Raft-Zusammensetzung schützen, um Prion-vermittelte, nicht-mendelsche, vererbbare, aber oft reversible epigenetische Anpassungen zu unterdrücken, die Krebsheterogenität, Stammzellenbildung, Metastasierung und Arzneimittelresistenz fördern.
In dieser Übersichtsarbeit werden einige der Mechanismen untersucht, die die physiologischen und pathologischen Auswirkungen von Prionen und prionähnlichen Proteinen durch den synergistischen Einsatz von Melatonin ausgleichen können, um die MDR zu verbessern, die nach wie vor eine Herausforderung bei der Krebsbehandlung darstellt.