Melatonin mildert eine durch diabetische Kardiomyopathie bedingte Herzfibrose über die Hemmung des lncRNA MALAT1/miR-141-vermittelten NLRP3-Inflammasoms und des TGF-β1/Smads-Signalweges

Autor(en):

Che H, Wang Y, Li H, Li Y, Sahil A, Lv J, Liu Y, Yang Z, Dong R, Xue H, Wang L

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Publikation:

FASEB J. 2020 Apr;34(4):5282-5298

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DOI-Link:

https://doi.org/10.1096/fj.201902692R

Melatonin ist ein Hormon, das von der Zirbeldrüse produziert wird und umfassende positive Effekte auf verschiedene Gewebe und Organe besitzt. Ob Melatonin bei der Pathogenese der diabetischen Kardiomyopathie (DCM) eine Wirkung auf die Herzfibrose hat, ist jedoch noch ungeklärt.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit stellten wir fest, dass eine Verabreichung von Melatonin über eine Hemmung des TGF-β1/Smads-Signalweges und der NLRP3-Inflammasom-Aktivierung die kardiale Dysfunktion signifikant besserte und die Kollagenproduktion reduzierte. Dies zeigte sich in einer Herunterregulierung der Expression von TGF-β1, p-Smad2, p-Smad3, NLRP3, ASC, gespaltener Caspase-1, reifem IL-1β und IL-18 im Herz von Melatonin-behandelten Mäusen mit Diabetes mellitus (DM). Vergleichbare günstige Wirkungen von Melatonin wurden bei mit hochdosierter Glukose (HG) behandelten Herzfibroblasten (CFs) durchgängig beobachtet. Darüber hinaus stellten wir fest, dass die lncRNA MALAT1 (lncR-MALAT1) bei DM-Mäusen und HG-behandelten CFs erhöht war und gleichzeitig die mikroRNA-141 (miR-141) abnahm. Ferner haben wir NLRP3 und TGF-β1, Zielgene von miR-141 und lncR-MALAT1, als „endogenen Schwamm“ bzw. ceRNA ermittelt, um die funktionelle Verfügbarkeit von miR-141 zu limitieren. Schließlich beobachteten wir, dass ein Knockdown von miR-141 die antifibrotische Wirkung von Melatonin bei HG-behandelten CFs aufhob. Unsere Ergebnisse lassen darauf schließen, dass Melatonin über eine Hemmung der lncR-MALAT1/miR-141-vermittelten NLRP3-Inflammasom-Aktivierung und des TGF-β1/Smads-Signalweges eine antifibrotische Wirkung entfaltet. Daher könnte es als Wirkstoffkandidat für die Behandlung von DCM eingestuft werden.

© 2020 Federation of American Societies for Experimental Biology.

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