COVID-19 ist eine komplexe Krankheit mit kurz- und langfristigen respiratorischen, entzündlichen und neurologischen Symptomen, die durch eine Infektion mit SARS-CoV-2 ausgelöst werden. Beim Menschen wurde eine Hirninvasion durch SARS-CoV-2 beobachtet, und es wird vermutet, dass sie am Post-COVID-Zustand beteiligt ist. Die Gehirninfektion ist im K18-hACE2-Mausmodell von COVID-19 besonders ausgeprägt. Die Verhinderung einer Hirninfektion in der akuten Phase der Krankheit könnte daher von therapeutischer Bedeutung sein, um langanhaltende Symptome von COVID-19 zu verhindern.
Wir haben bereits gezeigt, dass Melatonin oder zwei vorgeschriebene Strukturanaloga, Agomelatin und Ramelteon, das Auftreten schwerer klinischer Symptome verzögern und das Überleben von SARS-CoV-2-infizierten K18-hACE2-Mäusen verbessern. Hier zeigen wir, dass die Behandlung von K18-hACE2-Mäusen mit Melatonin und zwei von Melatonin abgeleiteten Medikamenten, Agomelatin und Ramelteon, das Eindringen von SARS-CoV-2 ins Gehirn verhindert und dadurch die durch das Virus verursachte Schädigung der kleinen Hirngefäße, die Infiltration von Immunzellen und die Entzündung des Gehirns verringert. Molekulare Modellierungsanalysen, ergänzt durch experimentelle Studien in Zellen, zeigten, dass der Eintritt von SARS-CoV-2 in Endothelzellen durch die Bindung von Melatonin an eine allosterische Bindungsstelle auf dem menschlichen Angiotensin-konvertierenden Enzym 2 (ACE2) verhindert wird, wodurch die Funktion von ACE2 als Eintrittsrezeptor für SARS-CoV-2 beeinträchtigt wird.
Unsere Ergebnisse eröffnen neue Perspektiven für den Einsatz von Melatonergika und ihren klinisch verwendeten Analoga zur Vorbeugung von Gehirninfektionen durch SARS-CoV-2 und COVID-19-bedingten langfristigen neurologischen Symptomen.