Es kommt immer mehr zu einer zunehmenden Anerkennung, dass die Regulierung der melatoninergen Bahnen ein wichtiger Aspekt dafür sein kann, sowohl was die Zirbeldrüse als auch deren systemische Produktion angeht, wie Viren die zellulären Veränderungen steuern, die ihre Kontrolle über die Zellfunktion unterstützen.
Wir untersuchten die Rolle des melatoninergen Signalwegs bei Virusinfektionen, wobei der Schwerpunkt auf Influenza und Covid-19-Infektionen lag. Die viralbedingte oder bereits vorhandene Suppression von Zirbeldrüsenmelatonin enthemmte die Migration von Neutrophilen und trug so zu einem anfänglichen „Zytokin-Sturm“ sowie zur Regulation anderer Immunzellen bei. Melatonin induziert das zirkadiane Gen Bmal1, das den Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDC) hemmt und somit der viralen Blockierung von Bmal1/PDC entgegenwirkt. PDC treibt die mitochondriale Umwandlung von Pyruvat zu Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) voran, wodurch der Tricarbonsäure-Zyklus, die oxidative Phosphorylierung und die ATP-Produktion erhöht werden. Die Unterdrückung von Zirbeldrüsenmelatonin schwächt dies ab und verhindert das zirkadiane „Resetting“ des mitochondrialen Metabolismus. Dies ist besonders relevant bei Immunzellen, bei denen die Verlagerung des Metabolismus von der glykolytischen zur oxidativen Phosphorylierung die Zellen von reaktiven zu ruhenden Phänotypen umwechselt. Acetyl-CoA ist ein notwendiges Cosubstrat für die Arylalkylamin-N-Acetyltransferase, das dem Serotonin eine Acetylgruppe bereitstellt und dadurch den melatoninergen Weg initiiert.
Folglich reguliert das Zirbeldrüsenmelatonin das entsprechende mitochondriale Melatonin und den Phänotyp der Immunzellen. Die durch Viren und Zytokin-Stürme gesteuerte Kontrolle des melatoninergen Weges der Zirbeldrüse und der Mitochondrien reguliert daher die Immunantworten. Virus und Zytokin-Sturm bedingte Veränderungen erhöhen auch die Darmpermeabilität und Dysbiose, wodurch die Spiegel der kurzkettigen Fettsäure Butyrat und das zirkulierende Lipopolysaccharid (LPS) unterdrückt werden. Die Veränderungen von Butyrat und LPS können die virale Replikation und die Schwere der Host-Symptome durch Auswirkungen auf den melatoninergen Weg fördern. Das Fokussieren auf diese Immunregulatoren hat Auswirkungen auf die Behandlung von Covid-19 und anderen Virusinfektionen.