Das Altern und verschiedene altersbedingte Erkrankungen gehen mit einer abnehmenden Melatoninsekretion, proinflammatorischen Veränderungen im Immunsystem, einer Verschlechterung des zirkadianen Systems und einer abnehmenden Sirtuin-1 (SIRT1)-Aktivität einher.
In Nicht-Tumorzellen werden verschiedene Wirkungen von Melatonin durch die Hemmung von SIRT1 aufgehoben, was auf eine Vermittlung durch SIRT1 hindeutet. Melatonin wirkt, neben seiner zirkadianen Funktion und seiner Rolle als Antioxidans, immunstimulierend. Es kann jedoch kontextabhängig entweder als pro- oder anti-inflammatorischer Regulator wirken. Melatonin kann die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und anderer Mediatoren stimulieren, unter anderen Bedingungen jedoch auch entzündungsfördernde Prozesse wie die Freisetzung von NO, die Aktivierung von Cyclooxygenase-2, Inflammasom NLRP3, Gasdermin D, Toll-like-Rezeptor-4 und des mTOR-Signalwegs sowie die Zytokinfreisetzung durch SASP (seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp) und die Amyloid-β-Toxizität unterdrücken. Darüber hinaus aktiviert es Prozesse in einem antiinflammatorischen Netzwerk, bei denen die Aktivierung von SIRT1, die Hochregulierung von Nrf2 und die Herunterregulierung von NF-κB sowie die Freisetzung der entzündungshemmenden Zytokine IL-4 und IL-10 eine Rolle spielen.
Eine vielleicht entscheidende Rolle spielt u.U. die Stimulierung der Makrophagen- oder Mikroglia-Polarisation zugunsten des antiinflammatorischen Phänotyps M2. Darüber hinaus werden zahlreiche Faktoren der pro- und antiinflammatorischen Netzwerke durch mikroRNAs reguliert, die entweder an mRNAs der jeweiligen Faktoren angreifen oder diese durch Targeting der mRNAs ihrer Inhibitorproteine hochregulieren.