Die circadiane Rhythmik der Melatoninsekretion in der Zirbeldrüse, die vom Nucleus suprachiasmaticus (SCN) gesteuert wird, spiegelt die Mechanismen wider, die an der Steuerung des Schlaf-Wach-Zyklus beteiligt sind. Melatonin kann schlaffördernde und den Schlaf-Wach-Rhythmus regulierende Aktionen durch spezifische Aktivierung der Melatoninrezeptoren MT1 (Melatonin 1a) und MT2 (Melatonin 1b) beeinflussen.
Es sind dies die beiden wichtigsten Unterarten von Melatoninrezeptoren bei Säugetieren. Beide Rezeptoren finden sich in hohen Konzentrationen im SCN. Bei tagaktiven Tieren wird Schlaf durch die exogene Melatoninverabreichung über einen weiten Dosisbereich induziert. Auch bei gesunden Menschen induziert Melatonin Schlaf. Allerdings wird die maximale hypnotische Wirksamkeit, wie anhand von Studien zur zeitlichen Steuerung der Dosisverabreichung ersichtlich, von der circadianen Phase beeinflusst. Sowohl bei jungen als auch älteren Personen mit primärer Insomnie ist der nächtliche Plasma-Melatoninspiegel tendenziell niedriger als bei gesunden Personen. Diverse Daten belegen, dass sich bei betroffenen Personen eine Melatonintherapie günstig auf die Insomnie-Symptomatik auswirken kann.
Melatonin wurde erfolgreich in der Behandlung der Insomnie bei Kindern mit einer Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) oder bei Kindern mit Autismus eingesetzt. Seine positive Wirkung zeigt sich aber auch bei anderen neurologischen Entwicklungsstörungen, bei denen häufig von Schlafproblemen berichtet wird. Bei circadianen Schlafstörungen, wie z. B. dem verzögerten Schlafphasensyndrom, kann Melatonin die Phase des Schlaf-Wach-Rhythmus deutlich nach vorne verschieben.
Ebenso zeigt Melatonin auch bei Schichtarbeitern oder Personen, die unter Jetlag leiden, eine positive Wirkung, da es die Anpassung an die Arbeitszeiten erleichtert und die Schlafqualität verbessert. Die hypnotischen und rhythmusregulierenden Eigenschaften von Melatonin und seinen Agonisten (Ramelteon, Agomelatin) machen diese zu einem wichtigen Zusatzmedikament in der Behandlung der primären und sekundären Insomnie und der circadianen Schlafstörungen.