Die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursachte globale Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) hat zu beispiellosen sozialen und wirtschaftlichen Folgen geführt. Das Risiko von Morbidität und Mortalität aufgrund von COVID-19 steigt bei gleichzeitig bestehenden Erkrankungen dramatisch an, während die zugrunde liegenden Mechanismen unklar bleiben. Darüber hinaus gibt es keine zugelassenen Therapien für COVID-19. Diese Studie zielt darauf ab, SARS-CoV-2-Pathogenese, Krankheitserscheinungen und COVID-19-Therapien unter Verwendung von Methoden der Netzwerkmedizin zusammen mit klinischen und Multiomik-Beobachtungen zu identifizieren.
Wir integrieren SARS-CoV-2-Virus-Wirtsprotein-Protein-Interaktionen, Transkriptomik und Proteomik in das menschliche Interaktom. Die Messung der Netzwerknähe ergab die zugrunde liegende Pathogenese für breite COVID-19-assoziierte Krankheitsmanifestationen. Analysen von Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten zeigen, dass die Koexpression von ACE2 und TMPRSS2 in absorptiven Enterozyten aus dem entzündeten Ilealgewebe von Morbus-Crohn-Patienten im Vergleich zu nicht entzündeten Geweben erhöht ist, was die gemeinsame Pathobiologie von COVID-19 und entzündlichen Darmerkrankungen offenbart. Integrative Analysen von Metabolomik- und Transkriptomik-Daten (Bulk- und Einzelzeldaten) von Asthmapatienten deuten darauf hin, dass COVID-19 eine gemeinsame Pathobiologie zwischen COVID-19 und entzündlichen Darmerkrankungen aufweist. Ein intermediäres entzündliches molekulares Profil mit Asthma (einschließlich IRAK3 und ADRB2).
Zur Priorisierung potenzieller Behandlungen kombinierten wir eine netzwerkbasierte Vorhersage mit einer Neigungsscore (PS) entsprechenden Beobachtungsstudie an 26.779 Personen aus einem COVID-19-Register. Wir stellten fest, dass die Melatoninverwendung (Odds Ratio [OR] = 0,72, 95% CI 0,56-0,91) signifikant mit einer um 28% verringerten Wahrscheinlichkeit eines positiven Labortestergebnisses für SARS-CoV-2 verbunden ist, das durch einen Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktions-Assay bestätigt wird. Unter Verwendung eines PS-konformen aktiven Komparator-Designs des Benutzers stellten wir fest, dass die Verwendung von Melatonin mit einer verringerten Wahrscheinlichkeit eines positiven Testergebnisses für SARS-CoV-2 im Vergleich zur Verwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblocker (OR = 0,70, 95% CI 0,54-0,92) oder Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (OR = 0,69, 95% CI 0,52-0,90). Wichtig ist, dass der Einsatz von Melatonin (OR = 0,48, 95% CI 0,31-0,75) mit einer um 52% verringerten Wahrscheinlichkeit eines positiven Labortestergebnisses für SARS-CoV-2 bei Afroamerikanern nach Anpassung an Alter, Geschlecht, Rasse, Rauchergeschichte und verschiedene Krankheitskomorbiditäten mittels PS-Matching assoziiert ist. Zusammenfassend präsentiert diese Studie eine integrative netzwerkmedizinische Plattform zur Vorhersage von Krankheitserscheinungen im Zusammenhang mit COVID-19 und zur Identifizierung von Melatonin für die potenzielle Prävention und Behandlung von COVID-19.