Humane Coronaviren (HCoV), u.a. das Coronavirus des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV), das Coronavirus des Nahost-Atemwegssyndroms (MERS-CoV) und das neuartige Coronavirus 2019 (2019-nCoV), sind die Haupterreger weltweiter Epidemien mit hoher Morbidität und Mortalität. Allerdings gibt es derzeit keine wirksamen Arzneimittel gegen 2019-nCoV.
Das Arzneimittel-Repurposing, das als effektive Strategie zur Entdeckung neuer Medikamente aus vorhandenen Wirkstoffen gilt, könnte im Vergleich zu einer De-Novo-Entwicklung von Arzneimitteln Zeit und Kosten sparen. In dieser Studie stellen wir eine integrative Methodik zum Repurposing antiviraler Wirkstoffe vor, bei der eine Systempharmakologie-basierte Netzwerkplattform genutzt wird, um das Zusammenspiel zwischen HCoV-Wirts-Interaktom und Arzneimittel-Targets im humanen Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk zu quantifizieren. Phylogenetische Analysen von 15 HCoV-Gesamtgenomen zeigen, dass 2019-nCoV unter den sechs anderen bekannten pathogenen HCoVs die höchste Nukleotidsequenz-Übereinstimmung mit SARS-CoV (79,7 %) aufweist.
Insbesondere die Hüll- und Nukleokapsidproteine von 2019-nCoV sind zwei evolutionär konservierte Regionen, die im Vergleich mit SARS-CoV eine zu 96 % bzw. 89,6 % identische Sequenz aufweisen. Mit Hilfe von Network-Proximity-Analysen von Wirkstoff-Targets und bekannten HCoV-Wirts-Interaktionen im humanen Protein-Protein-Interaktom identifizierten wir computergestützt 135 für neue Anwendungsgebiete einsetzbare Wirkstoffe für die potenzielle Prävention und Behandlung HCoV-induzierter Erkrankungen. Darüber hinaus haben wir 16 potenzielle, für neue Anwendungsgebiete einsetzbare Anti-HCoV-Wirkstoffe (u.a. Melatonin, Mercaptopurin und Sirolimus) priorisiert, die durch Anreicherungsanalysen von Wirkstoff-Gensignaturen und HCoV-induzierten Transkriptomikdaten in menschlichen Zelllinien weiter validiert wurden.
Schließlich stellten wir drei potenzielle Wirkstoffkombinationen vor (u.a. Sirolimus plus Dactinomycin, Mercaptopurin plus Melatonin und Toremifen plus Emodin), die durch das Complementary-Exposure-Muster erfasst wurden: Die Zielstrukturen der Wirkstoffe richten sich beide gegen das HCoV-Wirt-Subnetz, zielen aber auf getrennte angrenzende Strukturen im humanen Protein-Protein-Interaktom-Netzwerk ab. Zusammenfassend bietet diese Studie effektive netzwerkbasierte Methoden zur schnellen Identifizierung von Repurposing-Wirkstoffkandidaten und potenziellen Wirkstoffkombinationen für zukünftige klinische Studien zu HCoVs.