Wir haben bereits früher gezeigt, dass Melatonin eine durch hohe Dosen von (-)-Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG) induzierte Hepatotoxizität bei Mäusen abschwächt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit untersuchten wir den Einfluss von Melatonin auf die onkostatische Aktivität von EGCG in zwei Krebszelllinien, wobei Melatonin eine umgekehrte Reaktion von p21 induzierte.
In humanen Zungenkrebszellen des Typs TCA8113 waren die melatonininduzierte p21- und EGCG-vermittelte Bildung von Quinoproteinen positiv mit den onkostatischen Wirkungen von Melatonin und EGCG assoziiert. Melatonin stimulierte einen Anstieg von p21, der mit einer deutlichen nuklearen Translokation von Thioredoxin 1 und Thioredoxin-Reduktase 1 korrelierte. Beide induzieren bekanntermaßen über eine Stimulierung der p53-Transaktivierung p21. Weder beeinflusste Melatonin den EGCG-vermittelten Anstieg der Quinoproteinbildung, noch beeinträchtigte EGCG die melatonininduzierte Hochregulierung von p21. Die gleichzeitige Behandlung mit beiden Wirkstoffen verstärkte die zytozide Wirkung sowie die hemmenden Effekte auf Zellmigration und Koloniebildung. Es ist bekannt, dass p21 darüber hinaus in manchen Krebszellen eine starke antiapoptotische Rolle spielt und diesen Zellen einen Überlebensvorteil verschafft, was es zu einem Target für die therapeutische Suppression macht. In humanen HepG2-Leberkarzinomzellen supprimierte Melatonin p21 und induzierte die überlebensfördernden Proteine PI3K und COX-2. EGCG verhinderte jedoch die Wirkung von Melatonin-induziertem PI3K und COX-2, und Melatonin sensibilisierte wahrscheinlich über die Herabregulierung von p21 HepG2-Zellen für die EGCG-Zytotoxizität. Außerdem wurden COX-2 und HO-1 lediglich durch die gleichzeitige Behandlung signifikant reduziert, und Melatonin unterstützte EGCG darin, eine verstärkte Hemmung von Bcl2 und NFκB zu erzielen. Diese unter der gleichzeitigen Behandlung auftretenden Ereignisse führten insgesamt zu einer erhöhten Zytotoxizität. Darüber hinaus verstärkte die gleichzeitige Behandlung auch die hemmenden Effekte auf Zellmigration und Koloniebildung.
Insgesamt zeigen die aus diesen beiden Krebszelllinien mit einer divergierenden p21-Antwort auf Melatonin gewonnenen Erkenntnisse, dass die verschiedenen onkostatischen Wirkungen von Melatonin und EGCG zusammen ausgeprägter sind als bei jedem der Wirkstoffe allein. Dies deutet darauf hin, dass sie als Partner bei der Krebsbekämpfung von Nutzen sein könnten.