Melatonin ist ein uraltes Molekül, das seinen Ursprung in Bakterien hat. Als diese Prokaryoten von frühen Eukaryoten phagozytiert wurden, entwickelten sie sich schließlich zu Mitochondrien und Chloroplasten. Diese neuen Organellen behielten die Melatonin-Synthesekapazität ihrer Vorläufer bei, so dass alle heutigen Tier- und Pflanzenzellen Melatonin in ihren Mitochondrien und Chloroplasten produzieren können. Die Melatoninkonzentrationen sind in Mitochondrien höher als in anderen subzellulären Kompartimenten. Isolierte Eizellenmitochondrien der Maus bilden Melatonin, wenn sie mit Serotonin, einer notwendigen Vorstufe, inkubiert werden. Aus den Mitochondrien der Eizelle entstehen später diese Organellen in allen erwachsenen Wirbeltierzellen, wo sie weiterhin Melatonin synthetisieren. Die Enzyme, die Serotonin in Melatonin umwandeln, d. h. die Arylalkylamin-N-Acetyltransferase (AANAT) und die Acetylserotonin-O-Methyltransferase, wurden in den Mitochondrien des Gehirns identifiziert, die, wenn sie mit Serotonin inkubiert werden, ebenfalls Melatonin bilden. Melatonin ist ein starkes Antioxidans und ein Mittel zur Krebsbekämpfung und ist in den Mitochondrien optimal positioniert, um die Aufrechterhaltung der oxidativen Homöostase zu unterstützen und die Transformation von Krebszellen zu reduzieren. Melatonin stimuliert den Transfer von Mitochondrien von gesunden Zellen zu geschädigten Zellen über tunnelnde Nanoröhren. Melatonin reguliert auch die wichtigste ^{NAD+-abhängige} Deacetylase, Sirtuin 3, in den Mitochondrien. Störungen der mitochondrialen Melatoninsynthese können zu einer Reihe von mitochondrienbedingten Krankheiten beitragen, wie in dieser Übersichtsarbeit erläutert wird.