Melatonin reduziert oxidativen Stress unter einer bemerkenswert großen Anzahl von Bedingungen ungewöhnlich wirksam. Erzielt wird diese Wirkung auf vielfältige Art und Weise: über die direkte Detoxifikation reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies und indirekt über die Stimulierung antioxidativer Enzyme bei gleichzeitiger Supprimierung der Aktivität prooxidativer Enzyme.
Über diese gut beschriebenen Effekte hinaus soll Melatonin auch Übergangsmetalle chelatisieren, die an den Fenton/Haber-Weiss-Reaktionen beteiligt sind. Dabei reduziert Melatonin die Bildung des verheerend toxischen Hydroxyl-Radikals und vermindert so oxidativen Stress. Die ubiquitäre, aber ungleiche intrazelluläre Verteilung von Melatonin, einschließlich seiner hohen Konzentrationen in Mitochondrien, trägt wahrscheinlich zu seiner Resistenz gegenüber oxidativem Stress und zellulärer Apoptose bei. Es gibt glaubwürdige Hinweise darauf, dass Melatonin als ein auf Mitochondrien ausgerichtetes Antioxidans eingestuft werden sollte. Die Fähigkeit von Melatonin, oxidative Schädigungen und die damit verbundene physiologische Schwächung zu verhindern, ist in zahlreichen experimentellen Studien zu Ischämie/Reperfusion (Hypoxie/Reoxygenierung), insbesondere im Gehirn (Schlaganfall) und im Herzen (Herzinfarkt), gut dokumentiert. Melatonin reduziert über seine gegen freie Radikale gerichteten Mechanismen auch die Toxizität von noxischen verschreibungspflichtigen Wirkstoffen und Methylamphetamin, das als Droge konsumiert wird.
Experimentelle Ergebnisse weisen auch darauf hin, dass Melatonin behandlungsresistente Krebsarten für verschiedene therapeutische Wirkstoffe empfänglich macht und aufgrund seiner vielfältigen antioxidativen Wirkung vor allem bei der Verzögerung und u.U. der Behandlung einer Reihe altersbedingter Erkrankungen und entmenschlichender Zustände von Nutzen sein könnte. Melatonin wurde in einer Reihe von Humanstudien wirksam zur Bekämpfung von oxidativem Stress, Entzündungen und zellulärer Apoptose sowie zur Wiederherstellung der Gewebefunktion angewendet. Diese Wirksamkeit stützt seine umfassendere Anwendung in einem breiteren Spektrum von Humanstudien.
Auch das ungewöhnlich gute Sicherheitsprofil von Melatonin untermauert diese Schlussfolgerung. Die Autoren sind aktuell der Meinung, dass es sich in Anbetracht der extrem diversen positiven Funktionen, die für Melatonin berichtet wurden, lediglich um Epiphänomene eines grundlegenderen, noch nachzuweisenden Wirkprinzips dieses uralten Moleküls handeln könnte.