Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist nach wie vor ein globales Gesundheitsproblem, dessen Häufigkeit weltweit zunimmt. Frühere Belege sprechen dafür, dass die zirkadiane Uhr die physiologische Homöostase der Leber steuert und eine Schlüsselrolle bei der Hepatokarzinogenese spielt. Trotz der Fortschritte sind die zellulären und molekularen Mechanismen, die diesem HCC-Clock-Crosstalk zugrunde liegen, nach wie vor unbekannt. Um diese Wissenslücke zu schließen, zeigen wir hier, dass die menschlichen HCC-Zellen Hep3B, HepG2 und Huh7 zwar unterschiedliche Profile des zirkadianen Rhythmus aufweisen, aber alle Zellen für ein nachhaltiges Zellwachstum auf die Transkriptionsfaktoren BMAL1 und CLOCK angewiesen sind, die die zirkadiane Uhr steuern. Die Herunterregulierung von Bmal1 oder Clock in den HCC-Zellen löste Apoptose aus und stoppte den Zellzyklus in der _G2/M-Phase. Mechanistisch gesehen haben wir festgestellt, dass die Hemmung von Bmal1/Clock eine Dysregulation der Zellzyklusregulatoren Wee1 und p21 auslöst, die gemeinsam zum Tod der Tumorzellen beitragen. Der Knockdown von Bmal1/Clock führte zu einer Herunterregulierung von Wee1, die zur Aktivierung der Apoptose führte, und zu einer Hochregulierung von p21, die den Zellzyklus in der _G2/M-Phase arretierte. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die zirkadianen Uhrenregulatoren BMAL1 und CLOCK die Proliferation von HCC-Zellen fördern, indem sie den Wee1- und p21-Spiegel kontrollieren und dadurch Apoptose und Zellzyklusstillstand verhindern. Unsere Ergebnisse geben Aufschluss über die zellulären Auswirkungen der Uhrenproteine auf die Aufrechterhaltung der HCC-Onkogenese und liefern einen Grundsatzbeweis für die Entwicklung von Krebstherapien, die auf der Modulation der zirkadianen Uhr basieren.