Jüngste Studien haben gezeigt, dass nicht-kodierende RNAs (ncRNAs) eine entscheidende Rolle bei den pathophysiologischen Prozessen der diabetischen Kardiomyopathie (DCM) spielen, die zu Herzversagen beitragen. Ziel der vorliegenden Studie war es, die anti-apoptotische Wirkung von Melatonin auf Kardiomyozyten unter diabetischen Bedingungen weiter zu untersuchen und die potenziellen Mechanismen im Zusammenhang mit ncRNAs zu ergründen. In Tiermodellen induzierten wir Diabetes bei SD-Ratten durch einmalige intraperitoneale Injektion von Streptozotocin (STZ)-Lösung (55 mg/kg) um 18:00 Uhr abends, nach einer Woche adaptiver Fütterung. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Melatonin die kardiale Dysfunktion und die Kardiomyozyten-Apoptose deutlich abschwächte. In der pathologischen Situation stieg das Niveau der lncRNA H19 an, während gleichzeitig das Niveau von miR-29c sank. Melatonin hingegen regulierte die lncRNA H19 signifikant nach unten und erhöhte den miR-29c-Spiegel. In unseren In-vitro-Experimenten behandelten wir H9c2-Zellen mit hochkonzentriertem Glukosemedium (33 mM), um den Zustand von Diabetes zu simulieren. Es konnte nachgewiesen werden, dass die positive Modulation von miR-29c und die Hemmung der lncRNA H19 sowie der mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalwege die Apoptose in mit hoher Glukose behandelten H9c2-Zellen deutlich abschwächten. Ein Luziferase-Aktivitätstest wurde durchgeführt, um die potenziellen Zielorte von miR-29c auf lncRNA H19 und MAPK13 zu bewerten. Durch das Ausschalten der lncRNA H19 wurde die Expression des miR-29c-Zielgens MAPK13 durch Induktion der miR-29c-Expression signifikant herunterreguliert. Vor allem aber zeigen unsere Ergebnisse, dass Melatonin die Apoptose durch Hemmung der lncRNA H19/MAPK und Erhöhung des miR-29c-Spiegels lindert. Unsere Ergebnisse klären einen neuartigen Schutzmechanismus von Melatonin auf die diabetische Kardiomyozyten-Apoptose auf, der die Regulierung der lncRNA H19/miR-29c und der MAPK-Wege einbezieht und eine vielversprechende Strategie zur Prävention von DCM bei Diabetikern darstellt.