La melatonina es una molécula muy conservada. Su presencia se remonta a los antiguos procariotas fotosintéticos. Una función primitiva y primaria de la melatonina es que actúa como un eliminador de radicales libres independiente del receptor y un antioxidante de amplio espectro.
Las funciones dependientes del receptor de la melatonina se adquirieron posteriormente durante la evolución. En la presente revisión, nos centramos en el metabolismo de la melatonina, que incluye las enzimas sintéticas limitantes de la tasa, los lugares de síntesis, los posibles mecanismos reguladores, la biodisponibilidad en humanos, los mecanismos de descomposición y las funciones de sus metabolitos. Pruebas recientes indican que el metabolito original de la melatonina puede ser la N1-acetil-N2-formil-5-metoxicinuramina (AFMK), en lugar del producto excretor urinario 6-hidroximelatonina sulfato que se suele medir.
Se han identificado numerosas vías para la formación de AFMK tanto in vitro como in vivo. Entre ellas se incluyen vías enzimáticas y pseudoenzimáticas, interacciones con especies reactivas de oxígeno (ROS)/especies reactivas de nitrógeno (RNS) y con la irradiación ultravioleta. La AFMK está presente en mamíferos, incluido el ser humano, y es el único metabolito de melatonina detectable en organismos unicelulares y metazoos. El sulfato de 6-hidroximelatonina no se ha observado en estos organismos de bajo rango evolutivo. Esto implica que la AFMK evolucionó antes en la evolución que el sulfato de 6-hidroximelatonina como metabolito de la melatonina. A través de la vía AFMK, una sola molécula de melatonina puede eliminar hasta 10 ROS/RNS.
Ahora se ha documentado que la capacidad de la melatonina para eliminar radicales libres se extiende a sus metabolitos secundarios, terciarios y cuaternarios. Parece que la interacción de la melatonina con las ROS/RNS es un proceso prolongado en el que intervienen muchos de sus derivados. El proceso por el que la melatonina y sus metabolitos eliminan sucesivamente las ROS/RNS se conoce como cascada de eliminación de radicales libres. Esta reacción en cascada es una propiedad novedosa de la melatonina y explica en qué se diferencia de otros antioxidantes convencionales. Esta reacción en cascada hace que la melatonina sea muy eficaz, incluso a bajas concentraciones, para proteger a los organismos del estrés oxidativo. De acuerdo con su función protectora, se encuentran cantidades sustanciales de melatonina en tejidos y órganos que están expuestos con frecuencia a las agresiones del medio ambiente, como el intestino y la piel, o en órganos que consumen mucho oxígeno, como el cerebro. Además, la producción de melatonina puede verse estimulada por factores estresantes de baja intensidad, como la restricción dietética en ratas y el ejercicio en humanos. El estrés oxidativo intenso provoca un rápido descenso de los niveles circulantes de melatonina. Este descenso de melatonina no está relacionado con su síntesis reducida sino con su consumo rápido, es decir, la melatonina circulante se metaboliza rápidamente por interacción con ROS/RNS inducida por el estrés.
El consumo rápido de melatonina durante el estrés elevado puede servir como mecanismo protector de los organismos en los que la melatonina se utiliza como molécula defensiva de primera línea contra el daño oxidativo. El estado oxidativo de los organismos modifica el metabolismo de la melatonina. Se ha informado de que cuanto mayor es el estado oxidativo, más AFMK se produce. La proporción de AFMK y otro metabolito de la melatonina, la 3-hidroximelatonina cíclica, puede servir como indicador del nivel de estrés oxidativo en los organismos.