La melatonina è una molecola altamente conservata. La sua presenza può essere fatta risalire ad antichi procarioti fotosintetici. Una funzione primitiva e primaria della melatonina è quella di agire come spazzino dei radicali liberi indipendente dal recettore e come antiossidante ad ampio spettro.

Le funzioni recettore-dipendenti della melatonina sono state successivamente acquisite nel corso dell’evoluzione. Nella presente rassegna, ci concentriamo sul metabolismo della melatonina, che comprende gli enzimi sintetici che ne limitano il tasso, i siti di sintesi, i potenziali meccanismi di regolazione, la biodisponibilità nell’uomo, i meccanismi di degradazione e le funzioni dei suoi metaboliti. Recenti evidenze indicano che il metabolita originario della melatonina potrebbe essere la N1-acetil-N2-formil-5-metossichinuramina (AFMK) piuttosto che il suo prodotto escretore urinario comunemente misurato, il 6-idrossimelatonina solfato.

Sono state identificate numerose vie di formazione dell’AFMK sia in vitro che in vivo. Queste includono vie enzimatiche e pseudo-enzimatiche, interazioni con specie reattive dell’ossigeno (ROS)/specie reattive dell’azoto (RNS) e con l’irradiazione ultravioletta. L’AFMK è presente nei mammiferi, compreso l’uomo, ed è l’unico metabolita della melatonina rilevabile negli organismi unicellulari e nei metazoi. Il 6-idrossimelatonina solfato non è stato osservato in questi organismi di basso livello evolutivo. Ciò implica che la AFMK si è evoluta prima nell’evoluzione rispetto alla 6-idrossimelatonina solfato come metabolita della melatonina. Attraverso la via dell’AFMK, una singola molecola di melatonina è in grado di eliminare fino a 10 ROS/RNS.

È ora documentato che la capacità di scavenging dei radicali liberi della melatonina si estende ai suoi metaboliti secondari, terziari e quaternari. Sembra che l’interazione della melatonina con i ROS/RNS sia un processo prolungato che coinvolge molti dei suoi derivati. Il processo attraverso il quale la melatonina e i suoi metaboliti eliminano in successione i ROS/RNS viene definito cascata di eliminazione dei radicali liberi. Questa reazione a cascata è una proprietà inedita della melatonina e spiega come essa si differenzi dagli altri antiossidanti convenzionali. Questa reazione a cascata rende la melatonina altamente efficace, anche a basse concentrazioni, nel proteggere gli organismi dallo stress ossidativo. In accordo con la sua funzione protettiva, quantità sostanziali di melatonina si trovano nei tessuti e negli organi che sono frequentemente esposti agli insulti ambientali ostili, come l’intestino e la pelle, o negli organi che hanno un elevato consumo di ossigeno, come il cervello. Inoltre, la produzione di melatonina può essere regolata da fattori di stress di bassa intensità, come la restrizione dietetica nei ratti e l’esercizio fisico nell’uomo. Lo stress ossidativo intenso provoca un rapido calo dei livelli di melatonina circolante. Questo calo della melatonina non è legato alla sua ridotta sintesi ma al suo rapido consumo, cioè la melatonina circolante viene rapidamente metabolizzata dall’interazione con i ROS/RNS indotti dallo stress.

Il rapido consumo di melatonina durante lo stress elevato può servire come meccanismo protettivo degli organismi in cui la melatonina è utilizzata come molecola difensiva di prima linea contro il danno ossidativo. Lo stato ossidativo degli organismi modifica il metabolismo della melatonina. È stato riportato che più alto è lo stato ossidativo, più AFMK viene prodotta. Il rapporto tra AFMK e un altro metabolita della melatonina, la 3-idrossimelatonina ciclica, può servire come indicatore del livello di stress ossidativo negli organismi.