Il neuromodulatore melatonina sincronizza i ritmi circadiani e le funzioni fisiologiche correlate attraverso azioni a livello di due recettori accoppiati a proteine G: MT1 e MT2.

Il rilascio circadiano di elevati livelli notturni di melatonina dalla ghiandola pineale attiva i recettori della melatonina nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo, sincronizzando la fisiologia e il comportamento al ciclo luce-buio (1-4). I due recettori sono bersagli farmacologici consolidati per l’allineamento della fase circadiana nei disturbi del sonno (5,6) e nella depressione (7,1-4,8,9). Nonostante la loro importanza, sono stati segnalati pochi o nessun ligando selettivo MT1 attivo in vivo (2,8,10-12), ostacolando sia la comprensione della biologia circadiana sia lo sviluppo di terapie mirate.

In questa sede, abbiamo inserito oltre 150 milioni di molecole virtuali in una struttura cristallina di MT1, dando priorità all’adattamento strutturale e alla novità chimica. Sono state sintetizzate e testate trentotto molecole di alto livello, che hanno rivelato ligandi nella gamma da 470 pM a 6 μM. L’ottimizzazione basata sulla struttura ha portato a due agonisti inversi selettivi della MT1, topologicamente non correlati a chemiotipi precedentemente esplorati, che sono stati testati in modelli murini di comportamento circadiano. Inaspettatamente, gli agonisti inversi MT1-selettivi hanno anticipato la fase dell’orologio circadiano dei topi di 1,3-1,5 ore quando sono stati somministrati al crepuscolo soggettivo, un effetto simile all’agonista eliminato nei topi MT1- ma non in quelli MT2-knockout. Questo studio illustra le opportunità di modulare la biologia del recettore della melatonina attraverso ligandi MT1-selettivi e di scoprire nuovi chemiotipi attivi in vivo da schermi basati sulla struttura di librerie diverse e molto ampie.