El envejecimiento y diversas enfermedades relacionadas con la edad están asociados con reducciones en la secreción de melatonina, cambios proinflamatorios en el sistema inmunológico, un sistema circadiano deteriorado y reducciones en la actividad de la sirtuina-1 (SIRT1).
En las células no tumorales, varios efectos de la melatonina se suprimen mediante la inhibición de SIRT1, lo que indica la mediación de SIRT1. La melatonina es, además de sus funciones circadianas y antioxidantes, un agente estimulante del sistema inmunitario. Sin embargo, puede actuar como regulador proinflamatorio o antiinflamatorio en función del contexto. La melatonina puede estimular la liberación de citoquinas proinflamatorias y otros mediadores, pero también, en diferentes condiciones, puede suprimir procesos que promueven la inflamación, como la liberación de NO, la activación de la ciclooxigenasa-2, el inflamasoma NLRP3, la señalización de gasdermina D, el receptor toll-like-4 y mTOR, y la liberación de citoquinas por el SASP (fenotipo secretor asociado a la senescencia), y la toxicidad del amiloide-β. También activa procesos en una red antiinflamatoria, en la que intervienen la activación de SIRT1, la regulación al alza de Nrf2 y la regulación a la baja de NF-κB, y la liberación de las citocinas antiinflamatorias IL-4 e IL-10.
Una acción quizás crucial puede ser la promoción de la polarización de los macrófagos o de la microglía a favor del fenotipo antiinflamatorio M2. Además, muchos factores de las redes proinflamatorias y antiinflamatorias están sujetos a la regulación de microARN que se dirigen a los ARNm de los respectivos factores o los regulan al alza dirigiéndose a los ARNm de sus proteínas inhibidoras.