Lo scopo di questa revisione sistematica è fornire una panoramica delle conoscenze esistenti sul potenziale terapeutico della melatonina per contrastare gli effetti indesiderati della chemioterapia nelle pazienti affette da cancro al seno. A tal fine, abbiamo riassunto e rivisto criticamente le evidenze precliniche e cliniche secondo le linee guida PRISMA. Inoltre, abbiamo sviluppato un’estrapolazione delle dosi di melatonina negli studi sugli animali alle dosi equivalenti nell’uomo (HED) per gli studi clinici randomizzati (RCT) con pazienti affette da cancro al seno. Per la revisione sono stati esaminati 341 documenti primari, che sono stati ridotti a 8 RCT selezionati che soddisfacevano i criteri di inclusione. Abbiamo riunito le evidenze tratte da questi studi analizzando le lacune rimanenti e l’efficacia del trattamento e suggerendo future ricerche traslazionali e studi clinici. Complessivamente, gli studi RCT selezionati ci permettono di concludere che la melatonina combinata con le linee di chemioterapia standard permetterebbe di ottenere, almeno, una migliore qualità di vita per le pazienti affette da cancro al seno. Inoltre, dosi regolari di 20 mg/die sembrano aumentare i tassi di risposta parziale e di sopravvivenza a 1 anno. Di conseguenza, questa revisione sistematica ci porta a richiamare l’attenzione sulla necessità di ulteriori RCT per fornire una visione completa delle promettenti azioni della melatonina nel cancro al seno e, dato il profilo di sicurezza di questa molecola, dovrebbero essere stabilite dosi traslazionali adeguate in ulteriori RCT.