La capacità unica di adattarsi e prosperare in microambienti tumorali inospitali e stressanti (TME) rende le cellule tumorali resistenti ai trattamenti chemioterapici tradizionali e/o ai nuovi farmaci.

Le cellule tumorali presentano ampie alterazioni metaboliche che coinvolgono l’ipossia, la glicolisi accelerata, lo stress ossidativo e l’aumento dell’ATP extracellulare, che possono attivare antiche e conservate strategie di risposta adattiva dei prioni che esacerbano la resistenza multifarmaco (MDR) sfruttando lo stress cellulare per aumentare il potenziale metastatico e la staminalità del tumore, bilanciando la proliferazione e la differenziazione e amplificando la resistenza all’apoptosi. La regolazione dei prioni nella MDR è ulteriormente complicata da importanti funzioni fisiologiche putative di legame con i ligandi e di trasduzione del segnale.

La melatonina è in grado di potenziare le funzioni fisiologiche e di inibire le proprietà oncogeniche delle proteine prioniche. Attraverso la regolazione della separazione di fase del dominio N-terminale del prione, che si rivolge e interagisce con le zattere lipidiche, la melatonina può prevenire cambiamenti conformazionali che possono portare all’aggregazione e/o alla conversione in isoforme patologiche e infettive. Come coadiuvante della terapia antitumorale, la melatonina potrebbe modulare i livelli di stress ossidativo e l’ipossia del TME, invertire i cambiamenti del gradiente di pH, ridurre la perossidazione lipidica e proteggere la composizione delle zattere lipidiche per sopprimere gli adattamenti epigenetici mediati dai prioni, non mendeliani, ereditabili ma spesso reversibili, che facilitano l’eterogeneità del cancro, la staminalità, le metastasi e la resistenza ai farmaci.

Questa rassegna esamina alcuni dei meccanismi che possono bilanciare gli effetti fisiologici e patologici dei prioni e delle proteine prioniche, attraverso l’uso sinergico della melatonina per migliorare la MDR, che rimane una sfida nel trattamento del cancro.