La COVID-19 è una malattia complessa con sintomi respiratori, infiammatori e neurologici a breve e a lungo termine, scatenati dall’infezione da SARS-CoV-2. L’invasione del cervello da parte del SARS-CoV-2 è stata osservata nell’uomo e si ipotizza che sia coinvolta nello stato post-COVID. L’infezione cerebrale è particolarmente pronunciata nel modello murino K18-hACE2 di COVID-19. La prevenzione dell’infezione cerebrale nella fase acuta della malattia potrebbe quindi avere rilevanza terapeutica per prevenire i sintomi duraturi della COVID-19.

In precedenza abbiamo dimostrato che la melatonina o due analoghi strutturali prescritti, l’agomelatina e il ramelteon, ritardano l’insorgenza di sintomi clinici gravi e migliorano la sopravvivenza dei topi K18-hACE2 infettati dal SARS-CoV-2. Qui dimostriamo che il trattamento di topi K18-hACE2 con melatonina e due farmaci in commercio derivati dalla melatonina, agomelatina e ramelteon, previene l’ingresso del SARS-CoV-2 nel cervello, riducendo così il danno indotto dal virus ai piccoli vasi cerebrali, l’infiltrazione di cellule immunitarie e l’infiammazione cerebrale. Le analisi di modellazione molecolare, integrate da studi sperimentali su cellule, hanno dimostrato che l’ingresso del SARS-CoV-2 nelle cellule endoteliali è impedito dal legame della melatonina con un sito allosterico sull’enzima di conversione dell’angiotensina umano 2 (ACE2), interferendo così con la funzione dell’ACE2 come recettore di ingresso per il SARS-CoV-2.

I nostri risultati aprono nuove prospettive per la riproposizione dei farmaci melatonergici e dei loro analoghi usati clinicamente nella prevenzione dell’infezione cerebrale da SARS-CoV-2 e dei sintomi neurologici a lungo termine correlati alla COVID-19.