Le COVID-19 est une maladie complexe avec des symptômes respiratoires, inflammatoires et neurologiques à court et à long terme qui sont déclenchés par l’infection par le SARS-CoV-2. L’invasion du cerveau par le SARS-CoV-2 a été observée chez l’homme et on suppose qu’elle est impliquée dans l’état post-COVID. L’infection cérébrale est particulièrement prononcée dans le modèle de souris K18-hACE2 du COVID-19. La prévention de l’infection cérébrale dans la phase aiguë de la maladie pourrait donc avoir une importance thérapeutique pour prévenir les symptômes durables du COVID-19.
Nous avons montré précédemment que la mélatonine ou deux analogues structurels prescrits, l’agomélatine et le rameltéon, retardent l’apparition de symptômes cliniques graves et améliorent la survie des souris K18-hACE2 infectées par le SRAS-CoV-2. Nous montrons ici que le traitement des souris K18-hACE2 par la mélatonine et deux médicaments commercialisés dérivés de la mélatonine, l’agomélatine et le ramelteon, empêche l’entrée du SRAS-CoV-2 dans le cerveau, réduisant ainsi les dommages causés par le virus aux petits vaisseaux cérébraux, l’infiltration des cellules immunitaires et l’inflammation cérébrale. Des analyses de modélisation moléculaire complétées par des études expérimentales sur des cellules ont montré que l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules endothéliales est empêchée par la liaison de la mélatonine à un site de liaison allostérique sur l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2), interférant ainsi avec la fonction de l’ACE2 en tant que récepteur d’entrée pour le SRAS-CoV-2.
Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour la réorientation des médicaments mélatonergiques et de leurs analogues utilisés en clinique dans la prévention de l’infection cérébrale par le SRAS-CoV-2 et des symptômes neurologiques à long terme liés au COVID-19.