Le neuromodulateur mélatonine synchronise les rythmes circadiens et les fonctions physiologiques qui y sont liées en agissant sur deux récepteurs couplés aux protéines G. Les récepteurs MT1 et MT2 sont les plus importants : MT1 et MT2.
La libération circadienne de niveaux nocturnes élevés de mélatonine par la glande pinéale active les récepteurs de la mélatonine dans le noyau suprachiasmatique de l’hypothalamus, synchronisant ainsi la physiologie et le comportement avec le cycle lumière-obscurité (1-4). Ces deux récepteurs sont des cibles médicamenteuses établies pour l’alignement de la phase circadienne dans les troubles du sommeil (5,6) et de la dépression (7,1-4,8,9). Malgré leur importance, peu de ligands sélectifs MT1 actifs in vivo ont été rapportés (2,8,10-12), ce qui entrave à la fois la compréhension de la biologie circadienne et le développement de thérapeutiques ciblées.
Ici, nous avons amarré plus de 150 millions de molécules virtuelles à une structure cristalline de MT1, en donnant la priorité à l’adéquation structurelle et à la nouveauté chimique. Trente-huit molécules de haut rang ont été synthétisées et testées, révélant des ligands dans la gamme de 470 pM à 6 μM. L’optimisation basée sur la structure a conduit à deux agonistes inverses MT1 sélectifs, topologiquement non liés aux chimiotypes précédemment explorés, qui ont été testés dans des modèles murins de comportement circadien. De manière inattendue, les agonistes inverses sélectifs de MT1 ont avancé la phase de l’horloge circadienne de la souris de 1,3 à 1,5 heure lorsqu’ils étaient administrés au crépuscule subjectif, un effet de type agoniste éliminé chez les souris MT1- mais pas chez les souris MT2-knockout. Cette étude illustre les possibilités de moduler la biologie du récepteur de la mélatonine par des ligands MT1-sélectifs et de découvrir de nouveaux chimiotypes actifs in vivo à partir de criblages basés sur la structure de diverses bibliothèques ultra-larges.