Hemos demostrado anteriormente que la melatonina atenúa la hepatotoxicidad desencadenada por altas dosis de (-)-epigalocatequina-3-galato (EGCG) en ratones. El presente trabajo investigó la influencia de la melatonina sobre la actividad oncostática de EGCG en dos líneas celulares de cáncer, en las que la melatonina indujo una respuesta opuesta de p21.

En las células humanas de cáncer de lengua TCA8113, la p21 inducida por melatonina y la formación de quinoproteínas mediada por EGCG se asociaron positivamente con los efectos oncostáticos de la melatonina y EGCG. La melatonina estimuló un aumento de p21 que se correlacionó con una pronunciada translocación nuclear de tiorredoxina 1 y tiorredoxina reductasa 1, ambas conocidas por inducir p21 mediante la promoción de la transactivación de p53. La melatonina no influyó en el aumento de la formación de quinoproteínas mediado por EGCG, ni EGCG impidió la regulación al alza de p21 inducida por melatonina. El tratamiento conjunto con ambos agentes potenció el efecto de destrucción celular, así como las actividades inhibidoras de la migración celular y la formación de colonias. Se sabe que la p21 también desempeña una potente función antiapoptótica en algunas células cancerosas y confiere a estas células una ventaja de supervivencia, lo que la convierte en una diana para la supresión terapéutica. En las células HepG2 de carcinoma hepatocelular humano, la melatonina suprimió la p21 junto con la inducción de proteínas pro-supervivencia, PI3K y COX-2. Sin embargo, la EGCG impidió que la melatonina indujera PI3K y COX-2, y la melatonina probablemente sensibilizó a las células HepG2 a la citotoxicidad de la EGCG a través de la regulación a la baja de p21. Además, la COX-2 y la HO-1 se redujeron significativamente sólo con el tratamiento conjunto, y la melatonina ayudó a la EGCG a lograr una mayor inhibición de Bcl2 y NFκB. Estos eventos que ocurren en el co-tratamiento resultaron colectivamente en una citotoxicidad mejorada. Además, el tratamiento conjunto también aumentó las actividades inhibitorias contra la migración celular y la formación de colonias.

En general, los resultados obtenidos a partir de estas dos líneas celulares de cáncer con una respuesta p21 divergente a la melatonina muestran que las diversas actividades oncostáticas de la melatonina y el EGCG juntos son más robustas que cada agente por separado, lo que sugiere que pueden ser socios útiles en la lucha contra el cáncer.