Cada vez se reconoce más que la regulación de las vías melatonérgicas, tanto pineal como sistémica, puede ser un aspecto importante en la forma en que los virus impulsan los cambios celulares que sustentan su control de la función celular.
Revisamos el papel de la vía melatonérgica en las infecciones víricas, haciendo hincapié en las infecciones por gripe y covid-19. La supresión viral, o preexistente, de la melatonina pineal desinhibe la atracción de neutrófilos, contribuyendo así a una «tormenta de citoquinas» inicial, así como a la regulación de otras células inmunitarias. La melatonina induce el gen circadiano Bmal1, que desinhibe el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC), contrarrestando la inhibición viral de Bmal1/PDC. El PDC impulsa la conversión mitocondrial de piruvato en acetil-coenzima A (acetil-CoA), aumentando así el ciclo del ácido tricarboxílico, la fosforilación oxidativa y la producción de ATP. La supresión de la melatonina pineal atenúa esto, impidiendo el «reajuste» circadiano del metabolismo mitocondrial. Esto es especialmente relevante en las células inmunitarias, donde el cambio de metabolismo de la fosforilación glucolítica a la oxidativa, cambia las células de fenotipos reactivos a fenotipos quiescentes. El acetil-CoA es un cosustrato necesario para la arilalquilamina N-acetiltransferasa, que proporciona un grupo acetilo a la serotonina, iniciando así la vía melatonérgica.
En consecuencia, la melatonina pineal regula la melatonina mitocondrial y el fenotipo de las células inmunitarias. Por lo tanto, el control de la vía melatonérgica pineal y mitocondrial por una tormenta de virus y citocinas regula las respuestas inmunitarias. Los cambios provocados por el virus y la tormenta de citocinas también aumentan la permeabilidad intestinal y la disbiosis, suprimiendo así los niveles del ácido graso de cadena corta, butirato, y aumentando el lipopolisacárido (LPS) circulante. Las alteraciones en el butirato y el LPS pueden promover la replicación viral y la gravedad de los síntomas del huésped a través de los impactos en la vía melatonérgica. Centrarse en los reguladores inmunitarios tiene implicaciones terapéuticas para el covid-19 y otras infecciones víricas.