La COVID-19 es una enfermedad compleja con síntomas respiratorios, inflamatorios y neurológicos a corto y largo plazo que se desencadenan por la infección con SARS-CoV-2. La invasión del cerebro por el SARS-CoV-2 se ha observado en humanos y se postula que está implicada en el estado post-COVID. La infección cerebral es particularmente pronunciada en el modelo de ratón K18-hACE2 de COVID-19. Así pues, la prevención de la infección cerebral en la fase aguda de la enfermedad podría tener importancia terapéutica para prevenir los síntomas duraderos de la COVID-19.

Anteriormente demostramos que la melatonina o dos análogos estructurales prescritos, la agomelatina y el ramelteon retrasan la aparición de síntomas clínicos graves y mejoran la supervivencia de los ratones K18-hACE2 infectados por SARS-CoV-2. Aquí, mostramos que el tratamiento de ratones K18-hACE2 con melatonina y dos fármacos comercializados derivados de la melatonina, agomelatina y ramelteon, previene la entrada del SARS-CoV-2 en el cerebro, reduciendo así el daño inducido por el virus de los pequeños vasos cerebrales, la infiltración de células inmunes y la inflamación cerebral. Los análisis de modelos moleculares complementados con estudios experimentales en células demostraron que la entrada del SARS-CoV-2 en las células endoteliales se ve impedida por la unión de la melatonina a un sitio de unión alostérica en la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (ACE2), interfiriendo así con la función de la ACE2 como receptor de entrada del SARS-CoV-2.

Nuestros hallazgos abren nuevas perspectivas para la reutilización de fármacos melatonérgicos y sus análogos de uso clínico en la prevención de la infección cerebral por SARS-CoV-2 y los síntomas neurológicos a largo plazo relacionados con COVID-19.