Fue un descubrimiento sorprendente cuando se descubrió que las mitocondrias, las centrales energéticas de las células, también sintetizan el potente antioxidante mitocondrial, la melatonina. La enzima de síntesis de la melatonina, la serotonina N-acetiltransferasa (SNAT), se encontró en la matriz y también en el espacio intermembrana de las mitocondrias.

Nuestra hipótesis es que la síntesis de melatonina se produce en la matriz debido a la disponibilidad de sustrato (N-acetil coenzima A), mientras que el espacio intermembrana puede servir como piscina de reciclaje de SNAT para regular el ritmo circadiano de la melatonina. Otra sorpresa fue que los receptores de membrana de la melatonina, incluidos MT1 y MT2, también estaban presentes en las mitocondrias. Se demostró que los efectos protectores de la melatonina contra las lesiones neuronales inducidas por la isquemia/reperfusión cerebral estaban mediados principalmente por los receptores de melatonina mitocondriales y no por los receptores de membrana de la superficie celular, lo que contradice el principio clásico. Además, también se ha identificado una enzima metabólica de la melatonina en las mitocondrias. Esta enzima puede convertir la melatonina en N-acetilserotonina para reforzar los efectos antitumorales de la melatonina.

Así pues, las mitocondrias son el generador, el campo de batalla y los lugares metabólicos de la melatonina. El significado biológico de la fuerte asociación entre mitocondrias y melatonina debe investigarse intensamente.