La melatonina es un antioxidante ancestral. Tras su desarrollo inicial en bacterias, se ha mantenido a lo largo de la evolución de tal forma que puede estar o haber estado presente en todas las especies que han existido.

Aunque se ha mantenido a lo largo de la evolución durante la diversificación de las especies, la estructura química de la melatonina nunca ha cambiado; por lo tanto, la melatonina presente en los seres humanos que viven actualmente es idéntica a la presente en las cianobacterias que han existido en la Tierra durante miles de millones de años. En la circulación sistémica de los mamíferos, la melatonina desaparece rápidamente de la sangre, presumiblemente debido a su captación por las células, sobre todo cuando éstas se encuentran en condiciones de alto estrés oxidativo. La medición de la distribución subcelular de la melatonina ha demostrado que la concentración de este indol en las mitocondrias supera ampliamente a la de la sangre. La melatonina entra presumiblemente en la mitocondria a través de los transportadores de oligopéptidos, PEPT1 y PEPT2. Así pues, la melatonina se dirige específicamente a las mitocondrias, donde parece funcionar como un antioxidante esencial. Además de ser absorbida por la circulación, la melatonina también puede producirse en las mitocondrias. Durante la evolución, es probable que las mitocondrias se originaran cuando los procariotas ancestrales ingirieron como alimento bacterias formadoras de melatonina. Con el tiempo, las bacterias engullidas evolucionaron hasta convertirse en mitocondrias, lo que se conoce como la teoría endosimbiótica del origen de las mitocondrias. Cuando lo hicieron, las mitocondrias conservaron la capacidad de sintetizar melatonina.

Así pues, la melatonina no sólo es captada por las mitocondrias, sino que estos orgánulos, además de otras muchas funciones, probablemente también producen melatonina. Las altas concentraciones de melatonina y sus múltiples acciones como antioxidante proporcionan una potente protección antioxidante a estos orgánulos que están expuestos a abundantes radicales libres.