El neuromodulador melatonina sincroniza los ritmos circadianos y las funciones fisiológicas relacionadas mediante acciones en dos receptores acoplados a proteínas G: MT1 y MT2.

La liberación circadiana de altos niveles nocturnos de melatonina desde la glándula pineal activa los receptores de melatonina en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, sincronizando la fisiología y el comportamiento con el ciclo luz-oscuridad (1-4). Ambos receptores son dianas farmacológicas establecidas para alinear la fase circadiana en los trastornos del sueño (5,6) y la depresión (7,1-4,8,9). A pesar de su importancia, se han descrito pocos o ningún ligando selectivo MT1 activo in vivo (2,8,10-12), lo que dificulta tanto la comprensión de la biología circadiana como el desarrollo de terapias dirigidas.

En este trabajo hemos comparado más de 150 millones de moléculas virtuales con una estructura cristalina de MT1, priorizando el ajuste estructural y la novedad química. Se sintetizaron y probaron 38 moléculas de alto rango, revelando ligandos en el rango de 470 pM a 6 μM. La optimización basada en la estructura condujo a dos agonistas inversos MT1 selectivos, topológicamente no relacionados con quimiotipos explorados previamente, que se probaron en modelos de ratón de comportamiento circadiano. Inesperadamente, los agonistas inversos selectivos de MT1 adelantaron la fase del reloj circadiano del ratón entre 1,3 y 1,5 horas cuando se administraron al anochecer subjetivo, un efecto similar al agonista eliminado en ratones MT1- pero no en ratones MT2-knockout. Este estudio ilustra las posibilidades de modular la biología de los receptores de melatonina mediante ligandos selectivos MT1, así como de descubrir nuevos quimiotipos activos in vivo a partir de cribados basados en estructuras de bibliotecas diversas y de gran tamaño.