I coronavirus umani (HCoV), tra cui il coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV), il coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS-CoV) e il 2019 novel coronavirus (2019-nCoV), sono alla base di epidemie globali con elevata morbilità e mortalità. Tuttavia, attualmente non esistono farmaci efficaci contro il 2019-nCoV.

Il repurposing di farmaci, rappresentato come un’efficace strategia di scoperta di farmaci esistenti, potrebbe abbreviare i tempi e ridurre i costi rispetto alla scoperta di farmaci de novo. In questo studio, presentiamo una metodologia integrativa di riproposizione di farmaci antivirali che implementa una piattaforma di medicina di rete basata sulla farmacologia dei sistemi, quantificando l’interazione tra l’interattoma HCoV-ospite e i bersagli dei farmaci nella rete di interazione proteina-proteina umana. Le analisi filogenetiche di 15 genomi interi di HCoV rivelano che 2019-nCoV ha la più alta identità di sequenza nucleotidica con SARS-CoV (79,7%) tra gli altri sei HCoV patogeni conosciuti.

In particolare, le proteine dell’involucro e del nucleocapside del 2019-nCoV sono due regioni evolutivamente conservate, con identità di sequenza del 96% e dell’89,6%, rispettivamente, rispetto al SARS-CoV. Utilizzando analisi di prossimità della rete di bersagli farmacologici e interazioni HCoV-ospite note nell’interattoma proteico umano, abbiamo identificato computazionalmente 135 farmaci putativi riproponibili per la potenziale prevenzione e il trattamento dell’HCoV. Inoltre, abbiamo definito le priorità di 16 potenziali farmaci anti-HCoV (tra cui melatonina, mercaptopurina e sirolimus), che sono stati ulteriormente convalidati da analisi di arricchimento delle firme farmaco-gene e dei dati trascrittomici indotti dall’HCoV in linee cellulari umane.

Infine, abbiamo presentato tre potenziali combinazioni di farmaci (tra cui sirolimus più dactinomicina, mercaptopurina più melatonina e toremifene più emodina) catturate dal modello di esposizione complementare: i bersagli dei farmaci colpiscono entrambi la sottorete HCoV-ospite, ma si rivolgono a zone distinte della rete dell’interattoma proteico umano. In sintesi, questo studio offre potenti metodologie basate sulla rete per la rapida identificazione di candidati farmaci riproducibili e di potenziali combinazioni di farmaci per i futuri studi clinici sull’HCoV.