È stata una scoperta sorprendente quando si è scoperto che i mitocondri, in quanto centrali energetiche delle cellule, sintetizzano anche il potente antiossidante mitocondriale, la melatonina. L’enzima sintetico della melatonina, la serotonina N-acetiltransferasi (SNAT), è stato trovato nella matrice e nello spazio intermembrana dei mitocondri.

Si ipotizza che la sintesi di melatonina avvenga nella matrice a causa della disponibilità del substrato (N-acetil-coenzima A), mentre lo spazio intermembrana potrebbe servire come pool di riciclaggio della SNAT per regolare il ritmo circadiano della melatonina. Un’altra sorpresa è stata che i recettori di membrana della melatonina, tra cui MT1 e MT2, erano presenti anche nei mitocondri. Gli effetti protettivi della melatonina contro le lesioni neuronali indotte dall’ischemia/riperfusione cerebrale si sono dimostrati mediati principalmente dai recettori mitocondriali della melatonina piuttosto che dai recettori di membrana della superficie cellulare, contrariamente al principio classico. Inoltre, nei mitocondri è stato identificato anche un enzima metabolico della melatonina. Questo enzima può convertire la melatonina in N-acetilserotonina, rafforzando gli effetti antitumorali della melatonina.

I mitocondri sono quindi il generatore, il terreno di battaglia e i siti metabolici della melatonina. Il significato biologico della forte associazione tra mitocondri e melatonina deve essere studiato intensamente.