La melatonina è una molecola antica che ha avuto origine nei batteri. Quando questi procarioti sono stati fagocitati dai primi eucarioti, alla fine si sono sviluppati in mitocondri e cloroplasti. Questi nuovi organelli hanno mantenuto la capacità di sintesi della melatonina dei loro predecessori, tanto che tutte le cellule animali e vegetali attuali possono produrre melatonina nei loro mitocondri e cloroplasti. Le concentrazioni di melatonina sono più elevate nei mitocondri che in altri compartimenti subcellulari. I mitocondri di ovociti di topo isolati formano melatonina quando sono incubati con serotonina, un precursore necessario. I mitocondri degli ovociti danno successivamente origine a questi organelli in tutte le cellule adulte dei vertebrati, dove continuano a sintetizzare melatonina. Gli enzimi che convertono la serotonina in melatonina, ossia l’arilalchilammina-N-acetiltransferasi (AANAT) e l’acetilserotonina-O-metiltransferasi, sono stati identificati nei mitocondri cerebrali che, se incubati con la serotonina, formano anche la melatonina. La melatonina è un potente agente antiossidante e antitumorale ed è posizionata in modo ottimale nei mitocondri per contribuire al mantenimento dell’omeostasi ossidativa e per ridurre la trasformazione delle cellule tumorali. La melatonina stimola il trasferimento di mitocondri da cellule sane a cellule danneggiate attraverso nanotubi a tunnel. La melatonina regola anche la principale deacetilasi ^{NAD+-dipendente}, la sirtuina 3, nei mitocondri. Le interruzioni della sintesi mitocondriale di melatonina possono contribuire a una serie di malattie legate ai mitocondri, come discusso in questa rassegna.