È sempre più diffusa l’idea che la regolazione delle vie melatonergiche, sia pineali che sistemiche, possa essere un aspetto importante del modo in cui i virus guidano i cambiamenti cellulari che sono alla base del loro controllo della funzione cellulare.

Rivediamo il ruolo delle vie melatonergiche nelle infezioni virali, sottolineando le infezioni da influenza e da covid-19. La soppressione virale o preesistente della melatonina pineale disinibisce l’attrazione dei neutrofili, contribuendo così a una “tempesta di citochine” iniziale e alla regolazione di altre cellule immunitarie. La melatonina induce il gene circadiano Bmal1, che disinibisce il complesso piruvato deidrogenasi (PDC), contrastando l’inibizione virale di Bmal1/PDC. La PDC guida la conversione mitocondriale del piruvato in acetil-coenzima A (acetil-CoA), aumentando così il ciclo degli acidi tricarbossilici, la fosforilazione ossidativa e la produzione di ATP. La soppressione della melatonina pineale attenua questo fenomeno, impedendo il “reset” circadiano del metabolismo mitocondriale. Ciò è particolarmente importante nelle cellule immunitarie, dove il passaggio del metabolismo dalla glicolisi alla fosforilazione ossidativa fa passare le cellule da fenotipi reattivi a fenotipi di quiescenza. L’acetil-CoA è un cosubstrato necessario per l’arilalchilammina N-acetiltransferasi, che fornisce un gruppo acetilico alla serotonina, dando così inizio alla via melatonergica.

Di conseguenza, la melatonina pineale regola la melatonina mitocondriale e il fenotipo delle cellule immunitarie. Il controllo della via melatonergica pineale e mitocondriale, guidato da tempeste di virus e citochine, regola quindi le risposte immunitarie. I cambiamenti guidati dalle tempeste di virus e citochine aumentano anche la permeabilità intestinale e la disbiosi, sopprimendo i livelli dell’acido grasso a catena corta, il butirrato, e aumentando il lipopolisaccaride (LPS) circolante. Le alterazioni del butirrato e dell’LPS possono promuovere la replicazione virale e la gravità dei sintomi dell’ospite attraverso l’impatto sulla via melatonergica. Concentrarsi sui regolatori immunitari ha implicazioni terapeutiche per il covid-19 e altre infezioni virali.