Negli ultimi tempi, l’aumento dell’epidemia di obesità in tutto il mondo e la prevalenza di malattie cardiovascolari indotte dall’obesità sono diventati uno dei principali motivi di morbilità e mortalità. Gli eventi dannosi provocati dall’epidemia nei tessuti cardiaci iniziano con l’alterazione della distribuzione e del metabolismo delle lipoproteine ad alta densità e delle lipoproteine a bassa densità (LDL) che portano alla deposizione di colesterolo (LDL ossidato) sulla parete arteriosa e alla formazione di placche aterosclerotiche, seguite da spasmi vascolari e infarto. Successivamente, le disfunzioni metaboliche provocate dall’obesità inducono la generazione di radicali liberi che possono ulteriormente innescare la segnalazione pro-infiammatoria e il fattore trascrizionale del fattore nucleare kappa-light-chain-enhancer delle cellule B attivate, inducendo così interferone-gamma, fattore di necrosi tumorale-alfa e ossido nitrico sintasi inducibile. Questa cardiomiopatia terrificante può essere ulteriormente aggravata nel diabete mellito di tipo 2, rendendo i pazienti diabetici obesi inclini allo sviluppo di infarto miocardico (MI) o ictus rispetto alle loro controparti non diabetiche. Lo stress ossidativo accelerato e la risposta pro-infiammatoria inducono l’ipertrofia dei cardiomiociti, seguita dall’apoptosi nei soggetti diabetici obesi, causando la progressione della malattia vascolare atero-trombotica. Essendo un’efficace indolamina antiossidante e antinfiammatoria, la melatonina inibisce efficacemente la perossidazione lipidica e le reazioni pro-infiammatorie, risolvendo così i danni miocardici indotti dai radicali liberi e mantenendo la riserva di antiossidanti per preservare l’integrità cardiovascolare. Il trattamento prolungato con melatonina mantiene in equilibrio il peso corporeo e la concentrazione di colesterolo totale nel siero, inibendo la sintesi di colesterolo e promuovendo il catabolismo del colesterolo. Inoltre, la melatonina promuove la polarizzazione dei macrofagi verso lo stato antinfiammatorio, fornendo uno scudo adeguato durante il periodo di recupero. Pertanto, il ruolo protettivo della melatonina nel mantenere l’omeostasi del metabolismo lipidico e nel bloccare la rottura delle placche aterosclerotiche potrebbe essere utilizzato come possibile strategia terapeutica per la gestione della MI acuta indotta dall’obesità. Questa revisione si propone di illustrare l’efficacia della melatonina nel migliorare l’irrevocabile danno ossidativo cardiovascolare indotto dalla correlazione obesità-diabete.