La melatonina (MLT) è un ormone endogeno prodotto dalla ghiandola pineale che possiede promettenti effetti antitumorali. Le proprietà antinfiammatorie e antiossidanti della MLT, insieme alle sue proprietà immunomodulatorie, proapoptotiche e antiangiogeniche, sono spesso indicate come i principali meccanismi dei suoi effetti antitumorali. Recenti evidenze hanno suggerito che anche le alterazioni epigenetiche sono coinvolte nelle proprietà antitumorali della MLT. Tra queste alterazioni epigenetiche indotte dalla MLT vi è la modulazione dell’espressione di diversi microRNA oncogeni e soppressori del tumore (miRNA). I miRNA sono tra i più promettenti e potenziali strumenti terapeutici e diagnostici in diverse malattie e hanno favorito lo sviluppo di migliori farmaci terapeutici. La soppressione di microRNA oncomici come i microRNA-21, – 20a e – 27a e l’aumento della regolazione del microRNA-34 a/c sono tra gli effetti più importanti della MLT sull’omeostasi dei microRNA. Recentemente, il miR-21 ha attirato l’attenzione degli scienziati per la sua ampia gamma di effetti su diversi tipi di cancro e malattie. La regolazione di questo RNA può essere una chiave per lo sviluppo di migliori bersagli terapeutici. La presente rassegna riassume i risultati di studi sperimentali e in vitro sull’impatto della MLT sull’espressione dei microRNA, coinvolti in diversi modelli e in numerose fasi di iniziazione, crescita, metastasi e chemioresistenza del tumore.