Una varietà di organismi, tra cui i mammiferi, ha evoluto un meccanismo di cronometraggio autosostenuto per 24 ore, noto come orologio circadiano (orologio biologico), che consente di anticipare, rispondere e adattarsi alle influenze ambientali, come i cicli giornalieri di luce e buio. Il corretto funzionamento dell’orologio svolge un ruolo fondamentale nella regolazione temporale di un’ampia gamma di processi cellulari, fisiologici e comportamentali. L’interruzione dei ritmi circadiani è stata associata all’insorgenza e alla progressione di diverse patologie, tra cui disturbi del sonno e mentali, cancro e neurodegenerazione. Pertanto, il ruolo dell’orologio circadiano nella salute e nella malattia e le sue applicazioni cliniche hanno guadagnato sempre più attenzione, ma gli esatti meccanismi alla base della regolazione temporale richiedono ulteriori lavori e l’integrazione di prove provenienti da diversi campi di ricerca. In questa rassegna, affrontiamo le attuali conoscenze sul funzionamento dei circuiti molecolari come generatori di ritmi circadiani e sul ruolo essenziale della sincronia circadiana in un organismo sano. In particolare, discutiamo il ruolo della regolazione circadiana nel contesto del comportamento e del funzionamento cognitivo, delineando come la perdita di questa stretta interazione sia legata allo sviluppo patologico, con particolare attenzione ai disturbi mentali e alla neurodegenerazione. Descriviamo inoltre i nuovi aspetti emergenti sul legame tra l’orologio circadiano e il funzionamento cognitivo indotto dall’esercizio fisico e il suo attuale utilizzo come attivatore circadiano con un impatto positivo nel ritardare la progressione di alcune patologie, tra cui la neurodegenerazione e i disturbi cerebrali. Infine, discutiamo le recenti evidenze epidemiologiche che indicano un ruolo importante dell’orologio circadiano nella salute mentale.