Les coronavirus humains (HCoV), notamment le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV), le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) et le nouveau coronavirus 2019 (2019-nCoV), sont à l’origine d’épidémies mondiales entraînant une morbidité et une mortalité élevées. Cependant, il n’existe actuellement aucun médicament efficace ciblant le 2019-nCoV.
La réaffectation de médicaments, représentée comme une stratégie efficace de découverte de médicaments à partir de médicaments existants, pourrait raccourcir le temps et réduire le coût par rapport à la découverte de médicaments de novo. Dans cette étude, nous présentons une méthodologie intégrative de reconversion de médicaments antiviraux mettant en œuvre une plateforme de médecine de réseau basée sur la pharmacologie des systèmes, quantifiant l’interaction entre l’interactome HCoV-hôte et les cibles des médicaments dans le réseau d’interaction protéine-protéine humain. Les analyses phylogénétiques de 15 génomes entiers de HCoV révèlent que le 2019-nCoV présente la plus grande identité de séquence nucléotidique avec le SARS-CoV (79,7 %) parmi les six autres HCoV pathogènes connus.
Plus précisément, les protéines de l’enveloppe et de la nucléocapside du 2019-nCoV sont deux régions évolutivement conservées, présentant des identités de séquence de 96 % et 89,6 %, respectivement, par rapport au SARS-CoV. À l’aide d’analyses de proximité de réseaux de cibles de médicaments et d’interactions connues entre le HCoV et l’hôte dans l’interactome protéine-protéine humain, nous avons identifié par calcul 135 médicaments putatifs réorientables pour la prévention et le traitement potentiels des HCoV. En outre, nous avons classé par ordre de priorité 16 médicaments anti-VHC potentiellement réaffectables (y compris la mélatonine, la mercaptopurine et le sirolimus) qui ont été validés par des analyses d’enrichissement des signatures génétiques des médicaments et des données transcriptomiques induites par le VHC dans des lignées cellulaires humaines.
Enfin, nous avons présenté trois combinaisons potentielles de médicaments (dont le sirolimus plus la dactinomycine, la mercaptopurine plus la mélatonine, et le torémifène plus l’émodine) capturées par le modèle d’exposition complémentaire : les cibles des médicaments atteignent toutes deux le sous-réseau HCoV-hôte, mais ciblent des voisinages distincts dans le réseau d’interaction protéine-protéine humain. En résumé, cette étude offre de puissantes méthodologies basées sur les réseaux pour l’identification rapide de médicaments candidats réutilisables et de combinaisons potentielles de médicaments en vue de futurs essais cliniques pour les HCoV.