Study: Le régulateur circadien BMAL1::CLOCK favorise la prolifération cellulaire dans le carcinome hépatocellulaire en contrôlant l’apoptose et le cycle cellulaire

Auteur(s) :
Qu M, Zhang G, Qu H, Vu A, Wu R, Tsukamoto H, Jia Z, Huang W, Lenz HJ, Rich JN, Kay SA.
Catégories :
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Publication
Proc Natl Acad Sci U S A . 2023 Jan 10;120(2):e2214829120
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Lien Doi :
https://doi.org/10.1073/pnas.2214829120

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) reste un problème de santé mondial dont l’incidence augmente dans le monde entier. Des preuves antérieures ont fortement soutenu l’idée que l’horloge circadienne contrôle l’homéostasie physiologique du foie et joue un rôle clé dans l’hépatocarcinogenèse. Malgré les progrès réalisés, les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent cette diaphonie entre le CHC et l’horloge restent inconnus. Pour combler cette lacune, nous montrons ici que, bien que les cellules humaines de CHC Hep3B, HepG2 et Huh7 présentent des variations dans les profils de rythme circadien, toutes les cellules dépendent des facteurs de transcription de l’horloge circadienne principale, BMAL1 et CLOCK, pour une croissance cellulaire soutenue. La régulation à la baisse de Bmal1 ou de Clock dans les cellules HCC induit l’apoptose et arrête le cycle cellulaire à la phase G2/M. Nous avons découvert que l’inhibition de Bmal1/Clock induisait une dysrégulation des régulateurs du cycle cellulaire Wee1 et p21, qui contribuent de manière coopérative à la mort des cellules tumorales. L’inhibition de Bmal1/Clock a entraîné une régulation à la baisse de Wee1 qui a conduit à l’activation de l’apoptose et une régulation à la hausse de p21 qui a arrêté le cycle cellulaire à la phase G2/M. Collectivement, nos résultats suggèrent que les régulateurs de l’horloge circadienne BMAL1 et CLOCK favorisent la prolifération des cellules du CHC en contrôlant les niveaux de Wee1 et de p21, empêchant ainsi l’apoptose et l’arrêt du cycle cellulaire. Nos résultats mettent en lumière l’impact cellulaire des protéines de l’horloge dans le maintien de l’oncogenèse du CHC et fournissent une preuve de principe pour le développement d’une thérapie anticancéreuse basée sur la modulation de l’horloge circadienne.

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