El propósito de esta revisión sistemática es proporcionar una visión general de los conocimientos existentes sobre el potencial terapéutico de la melatonina para contrarrestar los efectos indeseables de la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama. Para ello, se resumieron y revisaron críticamente las pruebas preclínicas y clínicas de acuerdo con las directrices PRISMA. Además, se desarrolló una extrapolación de las dosis de melatonina en los estudios con animales a las dosis equivalentes en humanos (DEH) para los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con pacientes con cáncer de mama. Para la revisión, se examinaron 341 registros primarios, que se redujeron a 8 ECA seleccionados que cumplían los criterios de inclusión. Se reunieron las pruebas extraídas de estos estudios analizando las lagunas restantes y la eficacia del tratamiento y se sugirieron futuras investigaciones traslacionales y ensayos clínicos. En general, los ECA seleccionados permiten concluir que la melatonina combinada con líneas de quimioterapia estándar derivaría, al menos, en una mejor calidad de vida para las pacientes con cáncer de mama. Además, dosis regulares de 20 mg/día parecían aumentar las tasas de respuesta parcial y de supervivencia a 1 año. En consecuencia, esta revisión sistemática nos lleva a llamar la atención sobre la necesidad de realizar más ECA para proporcionar una visión global de las prometedoras acciones de la melatonina en el cáncer de mama y, dado el perfil de seguridad de esta molécula, deberían establecerse dosis traslacionales adecuadas en nuevos ECA.