La melatonina es una molécula antigua que se originó en las bacterias. Cuando estos procariotas fueron fagocitados por los primeros eucariotas, acabaron convirtiéndose en mitocondrias y cloroplastos. Estos nuevos orgánulos conservaron la capacidad de síntesis de melatonina de sus precursores, de modo que todas las células animales y vegetales actuales pueden producir melatonina en sus mitocondrias y cloroplastos. Las concentraciones de melatonina son más elevadas en las mitocondrias que en otros compartimentos subcelulares. Las mitocondrias aisladas de oocitos de ratón forman melatonina cuando se incuban con serotonina, un precursor necesario. Posteriormente, las mitocondrias de ovocitos dan lugar a estos orgánulos en todas las células vertebradas adultas, donde siguen sintetizando melatonina. Las enzimas que convierten la serotonina en melatonina, es decir, la arilalquilamina-N-acetiltransferasa (AANAT) y la acetilserotonina-O-metiltransferasa, se han identificado en las mitocondrias cerebrales que, cuando se incuban con serotonina, también forman melatonina. La melatonina es un potente agente antioxidante y anticancerígeno y se sitúa de forma óptima en las mitocondrias para contribuir al mantenimiento de la homeostasis oxidativa y reducir la transformación de las células cancerosas. La melatonina estimula la transferencia de mitocondrias de células sanas a células dañadas a través de nanotubos de tunelización. La melatonina también regula la principal desacetilasa dependiente de ^NAD+, la sirtuina 3, en las mitocondrias. Las alteraciones de la síntesis mitocondrial de melatonina pueden contribuir a una serie de enfermedades relacionadas con las mitocondrias, como se analiza en esta revisión.