La melatonina muestra actividad antitumoral en varios tipos de tumores malignos; sin embargo, la mejor vía de administración y los mecanismos subyacentes siguen sin estar claros. Una vía alternativa de administración no invasiva basada en la administración transdérmica de melatonina mediante un tratamiento de criopasado con láser demostró su eficacia para reducir la progresión de las células tumorales de próstata LNCaP xenotrasplantadas en ratones desnudos mediante la alteración de las vías bioquímicas que afectan al equilibrio redox. Aquí, investigamos el impacto de la melatonina transdérmica en la dimensión del tumor, la estructura del microambiente y las vías moduladas por SIRT1. Dos grupos (vehículo cryopass-láser y melatonina cryopass-láser) fueron tratados durante 6 semanas (3 tratamientos por semana), y los tumores recogidos se analizaron para la tinción de hematoxilina eosina, rojo sirio, y SIRT1 proteínas moduladas como PGC-1α, PPARγ, y NFkB. La melatonina, además del simple tratamiento con láser, fue capaz de potenciar la actividad antitumoral del cáncer deteriorando el microambiente tumoral, aumentando la estructura de colágeno alrededor del tumor y modulando las vías alteradas de SIRT1. La aplicación transdérmica es eficaz, segura y factible también en humanos, y la importancia de estos hallazgos requiere nuevos estudios sobre los mecanismos antitumorales ejercidos por la melatonina.