Fondo

La acumulación intracelular de la proteína tau asociada a microtúbulos y sus formas hiperfosforiladas es una característica neuropatológica clave de la enfermedad de Alzheimer (EA). Se ha demostrado que la melatonina previene la hiperfosforilación de tau en modelos celulares y animales. Sin embargo, no se conocen del todo los mecanismos moleculares por los que la melatonina atenúa la hiperfosforilación de tau y las patologías relacionadas con ella.

Métodos

Se emplearon inmunofluorescencia, análisis de inmunotransferencia y tinción con tioflavina-S para examinar los efectos del tratamiento temprano y tardío con melatonina sobre la patología relacionada con tau en ratones hTau, en los que se sobreexpresa tau humana no mutada en un ratón tau knockout. Se realizaron secuenciación de microARN (miARN) de alto rendimiento, RT-PCR cuantitativa, ensayo reportero de luciferasa y análisis de inmunotransferencia para determinar el mecanismo molecular.

Resultados

Encontramos que tanto el tratamiento temprano como el tardío de melatonina disminuyeron eficientemente la fosforilación de tau soluble e insoluble en sitios relacionados con la EA. Además, la melatonina redujo significativamente el número de ovillos neurofibrilares (NFT) y atenuó la pérdida neuronal en el córtex y el hipocampo. Además, mediante el análisis de microarrays de miARN, descubrimos que la melatonina regulaba al alza la expresión de miR-504-3p en ratones hTau. La administración de imitadores de miR-504-3p disminuyó drásticamente la fosforilación de tau al dirigirse a p39, un activador de la conocida quinasa tau quinasa dependiente de ciclina 5 (CDK5). En comparación con los imitadores de miR-504-3p solos, el tratamiento conjunto con imitadores de miR-504-3p y p39 no consiguió reducir la hiperfosforilación de tau.

Conclusiones

Nuestros resultados sugieren por primera vez que la melatonina alivia las patologías relacionadas con tau a través de la regulación al alza de la expresión de miR-504-3p mediante el eje p39/CDK5 y proporciona nuevas ideas sobre las estrategias de tratamiento de la EA.