El melanoma es el tipo de cáncer de piel más agresivo, con mayor riesgo de metástasis y mayor prevalencia y tasa de mortalidad. Se ha demostrado que este tipo de cáncer desarrolla resistencia a las opciones terapéuticas conocidas, como los agentes terapéuticos convencionales y la terapia dirigida que se utilizan actualmente como tratamiento estándar. La reutilización de fármacos se ha explorado como una posible estrategia de tratamiento alternativa contra las fisiopatologías de la enfermedad, incluido el melanoma. A tal fin, múltiples estudios han sugerido que la melatonina producida por la glándula pineal posee efectos antiproliferativos y oncostáticos en modelos experimentales de melanoma. La actividad anticancerígena de la melatonina se atribuye a su capacidad para dirigirse a diversas vías de señalización oncogénica, entre ellas las vías MAPK que intervienen en la regulación del comportamiento de las células cancerosas, incluidas la supervivencia y la proliferación celular. Además, estudios preclínicos han demostrado que la melatonina en combinación con agentes quimioterapéuticos ejerce efectos sinérgicos contra el melanoma. El objetivo de esta revisión es poner de relieve los conocimientos mecánicos de la melatonina como monoterapia o terapia combinada para el tratamiento del melanoma.