La melatonina (MLT) es una hormona endógena producida por la glándula pineal que posee prometedores efectos antitumorales. Las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes de la MLT, junto con sus propiedades inmunomoduladoras, proapoptóticas y antiangiogénicas, suelen mencionarse como los principales mecanismos de sus efectos antitumorales. Pruebas recientes han sugerido que las alteraciones epigenéticas también están implicadas en las propiedades antitumorales de la MLT. Entre estas alteraciones epigenéticas inducidas por el MLT se encuentra la modulación de la expresión de varios microRNAs(miRNAs) oncogénicos y supresores de tumores. Los miRNAs se encuentran entre las herramientas terapéuticas y diagnósticas más prometedoras y potenciales en diferentes enfermedades y potencian el desarrollo de mejores fármacos terapéuticos. La supresión de oncomicroRNAs como microRNA-21, – 20a, y – 27a, así como, la regulación al alza de microRNA-34 a/c se encuentran entre los efectos más importantes de MLT en la homeostasis de microRNAs. Recientemente, miR-21 ha atraído la atención de los científicos debido a su amplia gama de efectos en diferentes tipos de cáncer y enfermedades. La regulación de este RNA puede ser clave para el desarrollo de mejores dianas terapéuticas. La presente revisión resumirá los hallazgos de estudios in vitro y experimentales de los impactos inducidos por MLT en la expresión de microRNAs que están implicados en diferentes modelos y numerosas etapas de la iniciación, crecimiento, metástasis y quimioresistencia tumoral.