Esta revisión evalúa el potencial antiviral de la melatonina mediante el análisis exhaustivo de estudios en seres humanos, modelos animales, cultivos celulares y simulaciones in silico. La estrategia de búsqueda se centró en la investigación relevante hasta el 22 de junio de 2023, lo que dio como resultado 20 estudios primarios después del cribado y la deduplicación. Los hallazgos destacan la fuerte evidencia que apoya las propiedades antivirales de la melatonina. Los estudios in silico identifican a la melatonina como candidata contra el SARS-CoV-2, reduciendo las respuestas respiratorias relacionadas con la tormenta de citoquinas. Los experimentos en cultivos celulares revelan sus efectos polifacéticos sobre distintos virus, como el virus respiratorio sincitial, el virus antidengue, el virus de la gastroenteritis transmisible y el virus de la encefalomiocarditis. Los estudios en animales muestran que la melatonina reduce la mortalidad y la replicación vírica en diversas infecciones como la encefalomielitis equina venezolana y el COVID-19. Los ensayos clínicos muestran cómo podría evaluarse, pero sin pruebas concluyentes de eficacia y seguridad hasta ahora a partir de grandes ensayos doble ciego controlados con placebo. Estos datos muestran el potencial de la melatonina como agente antiviral versátil con propiedades inmunomoduladoras, antioxidantes, antiinflamatorias y antivirales. En resumen, nuestra revisión destaca las prometedoras propiedades antivirales de la melatonina en diversos contextos. El potencial inmunomodulador y antivírico de la melatonina la convierte en un candidato convincente para futuras investigaciones, lo que subraya la necesidad de realizar ensayos clínicos rigurosos para establecer su seguridad y eficacia contra las infecciones víricas.