La melatonina influye en la secreción de insulina tanto in vivo como in vitro.

1. Los efectos están mediados por los receptores MT(1) y MT(2).
2. Son específicos, de alta afinidad, sensibles a la toxina pertussis y acoplados a la proteína G(i), lo que conduce a la inhibición de la vía del AMPc y a la disminución de la liberación de insulina. [Corrección añadida tras la publicación en línea el 4 de diciembre de 2007: en la frase anterior, «aumento de la liberación de insulina» se cambió por «disminución de la liberación de insulina»]. Además, la melatonina inhibe la vía del GMPc, posiblemente a través de los receptores MT(2). De este modo, es probable que la melatonina inhiba la liberación de insulina. Un tercer sistema, la vía IP(3), está mediado por proteínas G(q), fosfolipasa C e IP(3), que movilizan Ca(2+) de las reservas intracelulares, con el consiguiente aumento de insulina.
3. La secreción de insulina in vivo, así como a partir de islotes aislados, presenta un ritmo circadiano. Este ritmo, que aparentemente se genera dentro de los islotes, está influido por la melatonina, que induce un cambio de fase en la secreción de insulina.
4. La observación de la expresión circadiana de genes reloj en el páncreas podría ser un indicio de la generación de ritmos circadianos en los propios islotes pancreáticos.
5. La melatonina influye en la diabetes y las alteraciones metabólicas asociadas. Los diabetógenos, alloxan y estreptozotocina, conducen a la destrucción selectiva de las células beta a través de su acumulación en estas células, donde inducen la generación de ROS. Las células beta son muy susceptibles al estrés oxidativo porque sólo poseen una baja capacidad antioxidante. Los resultados sugieren que la melatonina en dosis farmacológicas proporciona protección contra las ERO.
6. Por último, los niveles de melatonina en plasma, así como la actividad de la arilalquilamina-N-acetiltransferasa (AANAT), son menores en las ratas diabéticas que en las no diabéticas y en los seres humanos. En cambio, en la glándula pineal, el ARNm de la AANAT está aumentado y el ARNm del receptor de insulina está disminuido, lo que indica una estrecha interrelación entre la insulina y la melatonina.