Contexte
L’ostéoporose associée au vieillissement est fréquemment observée en clinique chez les personnes âgées, mais les traitements efficaces sont limités en raison d’une nosogenèse peu claire. La présente étude vise à étudier le rôle de la mélatonine sur les cellules stromales sénescentes de la moelle osseuse (BMSC) et le mécanisme de régulation sous-jacent.
Méthodes utilisées
Les niveaux de mélatonine ont été testés par ELISA. Les profils d’expression génétique ont été établis par séquençage de l’ARN, l’enrichissement de H3K36me2 sur les promoteurs de gènes a été analysé par séquençage par immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-seq) et l’accessibilité de la chromatine a été déterminée par dosage de la chromatine accessible à la transposase avec séquençage à haut débit (ATAC-seq). L’ostéogenèse des BMSC in vitro a été mesurée par coloration au rouge d’alizarine et à la phosphatase alcaline, et les effets in vivo de la mélatonine ont été évalués par coloration histologique et tomodensitométrie (micro-CT). La corrélation entre l’expression de NSD2 et la gravité de l’ostéoporose sénile a été analysée par corrélation de Pearson.
Résultats
Les niveaux de mélatonine ont diminué au cours du vieillissement dans la moelle osseuse humaine, accompagnés d’une régulation à la baisse de l’expression de l’histone méthyltransférase nuclear receptor binding SET domain protein 2 (NSD2) dans les BMSC sénescentes. La mélatonine a stimulé l’expression de NSD2 par des voies de signalisation médiées par MT1/2, ce qui a entraîné un rééquilibrage des modifications H3K36me2 et H3K27me3 afin d’accroître l’accessibilité chromatinienne des gènes ostéogéniques, du facteur de transcription 2 lié à Runt (RUNX2) et de la protéine osseuse gamma-carboxyglutamate (BGLAP). La mélatonine favorise l’ostéogenèse des BMSC in vitro et atténue la progression de l’ostéoporose chez les souris vieillissantes. En clinique, la gravité de l’ostéoporose sénile (SOP) est négativement corrélée au niveau de mélatonine dans la moelle osseuse, ainsi qu’à l’expression de NSD2 dans les BMSC. De même, la mélatonine a remarquablement renforcé la différenciation ostéogénique des BMSC dérivées de patients atteints d’OSP in vitro.
Conclusions
Collectivement, notre étude dissèque des mécanismes inédits de régulation épigénétique de la mélatonine dans l’amélioration de la différenciation ostéogénique des CSMO sénescentes, et fournit des preuves de l’application de la mélatonine dans la prévention de la perte osseuse associée au vieillissement.