Contexte
L’accumulation intracellulaire de la protéine tau associée aux microtubules et de ses formes hyperphosphorylées est une caractéristique neuropathologique clé de la maladie d’Alzheimer. Il a été démontré que la mélatonine prévient l’hyperphosphorylation de la protéine tau dans des modèles cellulaires et animaux. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels la mélatonine atténue l’hyperphosphorylation de la protéine tau et les pathologies liées à la protéine tau ne sont pas entièrement compris.
Méthodes
L’immunofluorescence, l’analyse par immunoblotting et la coloration au thioflavin-S ont été utilisées pour examiner les effets d’un traitement précoce et tardif à la mélatonine sur la pathologie liée à la protéine tau chez les souris hTau, dans lesquelles la protéine tau humaine non mutée est surexprimée sur un fond de souris tau knock-out. Le séquençage à haut débit des microARN (miARN), la RT-PCR quantitative, l’essai rapporteur de la luciférase et l’analyse par immunoblotting ont été réalisés pour déterminer le mécanisme moléculaire.
Résultats
Nous avons constaté que le traitement précoce et tardif par la mélatonine diminuait efficacement la phosphorylation de la protéine tau soluble et insoluble sur des sites liés à la maladie d’Alzheimer. De plus, la mélatonine a réduit de manière significative le nombre d’enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) et atténué la perte neuronale dans le cortex et l’hippocampe. En outre, grâce à l’analyse par microarray des miARN, nous avons constaté que l’expression du miR-504-3p était régulée à la hausse par la mélatonine chez les souris hTau. L’administration de mimiques du miR-504-3p a considérablement réduit la phosphorylation de la protéine tau en ciblant p39, un activateur de la kinase tau bien connue, la kinase cycline-dépendante 5 (CDK5). Par rapport aux mimiques miR-504-3p seuls, le co-traitement avec les mimiques miR-504-3p et p39 n’a pas permis de réduire l’hyperphosphorylation de la protéine tau.
Conclusions
Nos résultats suggèrent pour la première fois que la mélatonine atténue les pathologies liées à la protéine tau par la régulation de l’expression du miR-504-3p en ciblant l’axe p39/CDK5 et donnent de nouvelles indications sur les stratégies de traitement de la maladie d’Alzheimer.