El cerebro carece de un sistema de drenaje linfático clásico. Durante décadas ha sido un misterio cómo se limpia de proteínas dañadas, restos celulares y subproductos moleculares. Descubrimientos recientes han identificado un sistema híbrido que incluye espacios perivasculares llenos de líquido cefalorraquídeo (LCR) y vasos linfáticos clásicos en la cubierta dural del cerebro y la médula espinal que cooperan funcionalmente para eliminar la basura tóxica y no funcional del cerebro. El funcionamiento conjunto de estos dos componentes se conoce como sistema glinfático. Proponemos que los altos niveles de melatonina secretados por la glándula pineal directamente al LCR desempeñan un papel en la eliminación de moléculas patológicas como el péptido amiloide-β (Aβ) del cerebro a través de esta red. La melatonina es un agente promotor del sueño, y la eliminación de residuos del SNC es mayor especialmente durante el sueño de ondas lentas. La melatonina también es un antioxidante potente y versátil que previene la acumulación neuronal de moléculas dañadas por la oxidación que contribuyen al deterioro neurológico. Debido a sus acciones de retroalimentación en el núcleo supraquiasmático, el ritmo de la melatonina en el LCR funciona para mantener una ritmicidad circadiana óptima, que también es fundamental para preservar la salud neurocognitiva. Los niveles de melatonina descienden drásticamente en los ancianos frágiles, lo que puede contribuir al fallo neurológico y la demencia. La administración de suplementos de melatonina en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer (EA) retrasa la acumulación de Aβ, mejora su eliminación del SNC y prolonga la supervivencia de los animales. En pacientes con EA, los datos preliminares muestran que el uso de melatonina reduce los signos neuroconductuales, como la puesta de sol. Por último, la melatonina controla la actividad mitótica de las células madre neurales en la zona subventricular, lo que sugiere su implicación en la renovación neuronal.