Diversos organismos, incluidos los mamíferos, han desarrollado una maquinaria de cronometraje autosostenido de 24 horas conocida como reloj circadiano (reloj biológico), que les permite anticiparse, responder y adaptarse a influencias ambientales como los ciclos diarios de luz y oscuridad. El correcto funcionamiento del reloj desempeña un papel fundamental en la regulación temporal de una amplia gama de procesos celulares, fisiológicos y conductuales. Se ha descubierto que la alteración de los ritmos circadianos está asociada a la aparición y progresión de varias patologías, como los trastornos mentales y del sueño, el cáncer y la neurodegeneración. Así pues, el papel del reloj circadiano en la salud y la enfermedad, así como sus aplicaciones clínicas, han ganado cada vez más atención, pero los mecanismos exactos que subyacen a la regulación temporal requieren más trabajo y la integración de pruebas procedentes de distintos campos de investigación. En esta revisión, abordamos los conocimientos actuales sobre el funcionamiento de los circuitos moleculares como generadores de ritmos circadianos y el papel esencial de la sincronía circadiana en un organismo sano. En particular, analizamos el papel de la regulación circadiana en el contexto del comportamiento y el funcionamiento cognitivo, delineando cómo la pérdida de esta estrecha interacción está vinculada al desarrollo patológico, con especial atención a los trastornos mentales y la neurodegeneración. Describimos además nuevos aspectos emergentes sobre el vínculo entre el reloj circadiano y el funcionamiento cognitivo inducido por el ejercicio físico, y su uso actual como activador circadiano con un impacto positivo en el retraso de la progresión de ciertas patologías, incluyendo la neurodegeneración y los trastornos relacionados con el cerebro. Por último, analizamos las recientes pruebas epidemiológicas que apuntan a un importante papel del reloj circadiano en la salud mental.